THROMBOpedia - User contributions [en]

Main Page

2010-08-17T12:59:36Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Interpretatie stollingsonderzoek]]
* [[Trombofilie]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Veneuze trombose]]
* [[Arteriële trombose]]
* [[Antistolling]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Thrombopedia geeft beknopte uitleg over bloeding en stolling.

S. van Wissen en M. Levi, Amsterdam.

Antistolling

2010-07-20T09:14:20Z

Svanwissen:

== Antistolling ==

Meer dan één miljoen mensen in Nederland gebruiken enige vorm van antistolling ter preventie en/of behandeling van een trombotische aandoening. De ‘traditionele’ vormen van antistolling en antibloedplaatjestherapie worden besproken evenals de nieuwe generatie antistollingsmiddelen.

'''''Vitamine-K-antagonisten'''''

Er zijn in Nederland twee cumarinederivaten, ook bekend als vitamine K antagonisten, geregistreerd. Dit zijn acenocoumarol (Sintrom) en fenprocoumon (Marcoumar). Beide medicijnen hebben hetzelfde werkingsmechanisme. Dit werkingsmechanisme berust op remming van het vitamine K metabolisme en daarmee de synthese van de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren. De viamine K afhankelijke stollingsfactoren zijn: protrombine (factor II), factor VII, IX en X (zie figuur 1). Daarnaast worden ook proteine-S en -C geremd. De indicaties voor beide medicijnen zijn hetzelfde (zie tabel 1). Voor de verschillende indicaties zijn optimale antistollingsintensiteiten vastgesteld in verschillende onderzoeken. Deze antistollingsintensiteiten worden uitgedrukt in de international normalized ratio (INR). De INR is gebaseerd op de protrombinetijd en daarmee een afspiegeling van een tekort aan protrombine, factor VII en X. Controle van de INR en aanpassen van de dosering gebeuren in Nederland door de trombosedienst. Er zijn 62 trombosediensten in Nederland, verenigd in de Federatie van Nederlandse Trombosediensten.

[[File:Figuur_1_-_vereenvoudigde_weergave_stollingssysteem.svg|thumb|none|550px]]

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 1: Belangrijkste indicaties voor gebruik van vitamine-K-antagonisten'''
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Tabel 1: Belangrijkste indicaties voor gebruik van vitamine-K-antagonisten

|-
| Preventie van veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose en longembolie)

|-
| Behandeling van veneuze trombo-embolie

|-
| Preventie van arteriële embolie en kleptrombose bij mechanische kunstkleppen

|-
| Preventie van arteriële embolie bij atriumfibrilleren en andere hartritmestoornissen

|-
| Perifere vaatziekten en cerebrovasculaire accidenten in specifieke gevallen
|}

Er worden internationaal twee target INR ranges aangehouden. De eerste target range (INR 2,0-3,0) wordt aangehouden voor vrijwel alle indicaties en de tweede target range (INR 2,5-3.5) wordt gebruikt voor mechanische kunstkleppen. Ook de contra-indicaties zijn voor beide medicijnen gelijk. De meeste contra-indicaties zijn relatief en dienen te worden afgewogen tegen de indicatie voor de vitamine K antagonisten (zie tabel 2). Cumarinederivaten zijn mogelijk teratogeen en worden dan ook afgeraden in de zwangerschap en vooral in het eerste trimester. Na de 36e week wordt het gebruik eveneens afgeraden vanwege bloedingscomplicaties tijdens en na de bevalling (ook bij de baby). Borstvoeding tijdens het gebruik van cumarinederivaten is geen probleem als het kind bij de borstvoeding de algemeen gebruikelijke dosering van vitamine K oraal krijgt toegediend.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 2: (Relatieve) contra-indicaties voorvitamine-K-antagonisten'''
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Tabel 2: (Relatieve) contra-indicaties voorvitamine-K-antagonisten

|-
| Leverinsufficiëntie

|-
| Nierinsufficiëntie

|-
| Hemorragische diathese en ernstige trombopenie

|-
| Ernstige (ongecontroleerde) hypertensie

|-
| Recente bloedingsproblemen, zoals intracerebrale bloedingen en maagulcera

|-
| Overgevoeligheid voor cumarinederivaten
|}

'''''Acenocoumarol'''''

De halfwaardetijd van acenocoumarol ligt tussen acht en 11 uur. De werking is maximaal na 36-48 uur na het starten van de medicatie, en na het staken houdt de werking nog ongeveer 48 uur aan.
Er zijn verschillende startschema’s voor acenocoumarol in gebruik. Vaak wordt gestart met een dosering van 6 mg op dag 1, 4 mg op dag twee en 2 mg op dag drie, waarna op dag 4 de INR wordt bepaald en aan deze waarde de dosering wordt aangepast. De onderhoudsdosering is afhankelijk van veel verschillende zaken, waaronder dieet en comedicatie. Ook is de onderhoudhoudsdosering inter- en intra-individueel zeer verschillend. Daarnaast is de beoogde target INR range van belang voor de noodzakelijke dosis. Er moet daarom met enige regelmaat een INR worden bepaald. Uiteindelijk zal de dosering van acenocoumarol meestal tussen 1 en 8 mg per dag liggen.
Bijwerkingen van acenocoumarol zijn misselijkheid, diarree en dermatitis (jeuk). Zelden treedt haaruitval op. Tenslotte is vooral in het begin van de medicatietoediening bij patiënten met ernstige proteine-C- of proteine-S-deficientie purpura fulminans (met huidnecrose) beschreven. Dit is echter zeer zeldzaam.

'''''Fenprocoumon'''''

De halfwaardetijd van fenprocoumon is langer dan van acenocoumarol en bedraagt ongeveer 160 uur. De werking is maximaal na 48-72 uur na het starten van de medicatie. Na het staken van de medicatie houdt de werking nog ongeveer een tot twee weken aan. Er zijn verschillende startschema’s voor fenprocoumon in gebruik. Meestal wordt begonnen met een dosering van 6 mg op dag 1, 3 mg op dag twee, en 3 mg op dag drie, steeds in een dagelijkse dosering, waarna de INR wordt bepaald op dag 4 en aan deze waarde de dosering wordt aangepast. De onderhoudsdosering is afhankelijk van veel verschillende zaken, zoals dieet en comedicatie. Ook bij fenprocoumon is de onderhoudsdosering inter- en intra-individueel zeer verschillend. Daarnaast is de beoogde INR-range van belang voor de noodzakelijke dosis. Uiteindelijk zal de dosering van fenprocoumon meestal tussen 1,5 en 6 mg per dag liggen.
Misselijkheid, diarree en dermatitis (jeuk) kunnen als bijwerking optreden. Zelden wordt haaruitval gemeld. Incidenteel treedt hepatitis op, welke reversibel is. Tenslotte is vooral bij het starten van de medicatietoediening bij patiënten met ernstige proteine-C- of proteine-S-deficientie purpura fulminans (met huidnecrose) beschreven. Dit is echter zeer zeldzaam.

'''''Heparine'''''

In Nederland zijn op dit moment twee soorten heparine beschikbaar, namelijk ongefractioneerde heparine en laagmoleculairgewicht heparine (LMWH). Gemeenschappelijk aan deze middelen is dat de werking berust op binding van deze middelen aan het circulerende anticoagulans antitrombine (AT). Door deze directe binding aan AT wordt de anticoagulante werking van AT met een factor 500 versterkt. In deze verhoogde activiteitsvorm is AT zeer effectief in de remming van twee belangrijke stollingsfactoren, namelijk factor Xa en factor IIa (trombine). De belangrijkste verschillen tussen ongefractioneerde heparine en LMWH worden veroorzaakt door het verschil in ketenlengte van de polysachariden in deze middelen. Hierdoor ontstaat er een verschil in antistollingswerking, biologische beschikbaarheid, toediening en halfwaardetijd. Ongefractioneerde heparine bevat veel langeketenpolysachariden en heeft een hoog gemiddeld molecuulgewicht. De lange ketens van ongefractioneerde heparine zorgen voor binding van AT aan zowel factor Xa als factor IIa en geven een 1:1 remming van factor Xa en Factor IIa. LMWH bevat alleen de korte ketens van ongefractioneerde heparine (chemisch geknipt). Deze kortere ketens van LMW-heparine resulteren in een geringere factor IIa-remming dan factor Xa-remming door AT, in een ratio van ongeveer 1:3, en leiden dus tot een iets selectievere remming van het stollingssysteem (zie figuur 2).
Contra-indicaties voor LMWH en heparine gelden vooral voor therapeutische doseringen en minder stringent voor profylaxe. De eventuele contra-indicaties zullen per patiënt moeten worden geëvalueerd (zie tabel 3).

[[File:Figuur_2_-_werking_van_heparine.svg|thumb|none|400px]]

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 3: (Relatieve) contra-indicaties voor heparine'''
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Tabel 3: (Relatieve) contra-indicaties voor heparine
|-
| Hemorragische diathese en ernstige trombopenie
|-
| Recent of actief bloedverlies uit maag-darmstelsel (<1 week)
|-
| Recentelijk doorgemaakte intracerebrale bloeding (<3 maanden)
|-
| Recentelijk doorgemaakte (<4 maanden) heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT)
|-
| Ernstige level- of nierinsufficiëntie
|-
| Ernstige (ongecontroleerde) hypertensie
|-
| Recente bloedingsproblemen, zoals intracerebrale bloedingen en maagulcera
|-
| Overgevoeligheid voor cumarinederivaten
|-
| Geplande uitvoering van invasieve ingrepen, zoals lumbaalpunctie, operatie aan hersenen, ruggenmerg, ogen
|-
| Recent trauma aan centraal zenuwstelsel of hersenen
|}

''Ongefractioneerde heparine''

Dit wordt intraveneus toegediend en de werking zet direct na toediening in. Door binding aan velerlei plasma-eiwitten is een oplaaddosering noodzakelijk om snel een therapeutisch niveau te bereiken. Er is veel variatie in dosering tussen patiënten en binnen 1 patiënt over de tijd door deze niet selectieve binding. De therapeutische halfwaardetijd ligt tussen 1 en 2 uur. Er wordt gestart met een intraveneuze bolus van 60 IE/kg (of 5000 IE), onmiddellijk gevolgd door een continue infusie van 1000 IE/uur. Na zes uur volgt er een controle met behulp van een aPTT en zo nodig bijstelling van continue infusie (zie tabel 4). Vervolgens zijn regelmatig controles van de aPTT nodig.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 4: Dosering van ongefractioneerde heparine'''
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | aPPT-ratio<sup>*</sup>
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Aanpassing heparinedosis in IE/uur
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Extra
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Nieuwe APTT

|-
| <1,3
| +150 IE/uur
| Bolus 5000 IE
| Na 6 uur

|-
| 1,3-1,5
| +100 IE/uur
| -
| Na 6 uur

|-
| 1,5-2,0
| -
| -
| Volgende dag

|-
| 2,0-2,5
| -50 IE/uur
| -
| Volgende dag

|-
| 2,5-3,0
| -100 IE/uur
| Pomp 30 min. stilzetten
| Na 6 uur

|-
| >3,0
| -150 IE/uur
| Pomp 60 min. stilzetten
| Na 6 uur

|-
| colspan="4" | <ul><sup>*</sup>Is gemeten aPPT gedeeld door uitgangs-aPPT of normaalwaarde aPPT</ul>

|}

De korte therapeutische halfwaardetijd en de mogelijkheid de werking te couperen met protamine maken ongefractioneerde heparine zeer geschikt in de aanloop naar invasieve ingrepen. Tot kort voor de ingreep is hierdoor therapeutische antistolling mogelijk. Tevens kan het middel worden toegediend bij patiënten met een hoog bloedingsrisico en een indicatie voor antistollingstherapie.
Nadelen van heparine zijn de zeer variabele plasmaconcentraties, de frequente controles van de aPTT, de noodzaak tot intraveneuze toediening en de kans op antistofvorming (HIT).

Heparine wordt toegepast bij noodzaak tot:
• snelle uitwerking van antistolling (voor operaties of andere invasieve ingrepen en bij een hoog bloedingsrisico);
• tijdelijke antistolling bij patiënten met kunstkleppen;
• antistolling tijdens hemodialyse, percutane coronaire interventie (PCI) of coronary-artery bypass graft (CABG).

Bijwerkingen zijn bloedingen (hematurie, hematomen) en trombocytopenie. Zelden treden op: allergie (erythemen, asthma bronchiale, koorts, collaps, vaatkrampen), reversibele haaruitval, huidnecrose, priapisme, leverfunctiestoornissen en hyperkaliemie.

''Laagmoleculairgewicht heparine (LMWH)''

LMWH wordt subcutaan toegediend. Therapeutische plasmaspiegels worden ongeveer twee uur na toediening bereikt. De therapeutische halfwaardetijd is ongeveer 12 uur (bij Fraxodi® 24 uur). Injecties vinden een- of tweemaal daags plaats (bij profylaxe éénmaal daags). De dosering wordt afgestemd op het gewicht van de patiënt (bij profylaxe is er een standaarddosering). De adequate dosering verschilt per LMWH. Bij de behandeling van acute coronaire syndromen wordt tevens gestart met een intraveneuze oplaaddosis.
Het toedieninggemak, de stabiele antistollingsniveaus en de afwezige noodzaak tot controle (zoals aPTT bij ongefractioneerde heparine) hebben ertoe geleid dat voor zeer veel indicaties waarbij voorheen ongefractioneerde heparine de standaardtherapie was, nu LMWH wordt toegepast. Daarnaast is LMWH bij uitstek geschikt voor thuisbehandeling van trombose.
Nadelen van LMWH zijn de lange halfwaardetijd, slechts gedeeltelijk te couperen met protamine en kans op antistofvorming (HIT).

Het middel wordt toegepast ter:
• preventie van veneuze trombo-embolie;
• initiële behandeling van veneuze trombo-embolie;
• behandeling van acute coronaire syndromen (instabiele angina pectoris, non-ST-elevatie-myocardinfarct).

Bijwerkingen zijn bloedingen (hematurie, hematomen) en trombocytopenie. Zelden worden allergie (erythemen, asthma bronchiale) en leverfunctiestoornissen gezien.

Verkrijgbaar zijn: dalteparine (Fragmin®), enoxaparine (Clexane®), nadroparine (Fraxiparine®, Fraxodi®) en tinzaparine (Innohep®).

''Danaparoïde''

Een speciale plaats moet worden ingeruimd voor danaparoide (Orgaran®). Dit middel behoort tot de klasse van LMWH (in feite is het een ‘heparinoide’), maar onderscheidt zich door een sterke anti-factor Xa versus anti-factor IIa activiteit. De plaats van danaparoide is vooral als alternatief voor LMWH in geval van HIT-antistoffen of allergische reacties. De dosering bij preventie van trombose is 2 maal daags 750 IE subcutaan (s.c.) en bij behandeling van trombose 2500 IE als intraveneuze
(i.v.) bolus (als gewicht < 55 kg: 1250 IE en als gewicht < 90 kg 3750 IE), gevolgd door 400 IE/uur in de eerste vier uur, 300 IE uur volgende vier uur en vervolgens 200 IE/uur. Na enkele dagen kan worden overgegaan op 3 dd 750 IE subcutaan. Controle van stollingstijden is bij therapeutische doses niet nodig. Desgewenst kan een anti-factor-Xa-concentratie worden gemeten.

== Antibloedplaatjestherapie ==

Bloedplaatjesaggregatie kan op drie manieren worden geremd (zie figuur 3), namelijk met: acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium, clopidogrel of prasugrel en IIb/IIIa-receptorantagonisten.

[[File:Figuur_3_-_verschillende_vormen_van_antibloedplaatjestherapie_en_hun_aangrijpingspunten.svg|thumb|none|600px]]

'''''Acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium'''''

De werking van acetylsalicylzuur berust op een irreversibele remming van cyclo-oxygenase (COX). Hierdoor wordt de omzetting van arachidonzuur naar tromboxaan-A2 onmogelijk gemaakt. Tromboxaan-A2 is een belangrijke agonist van de plaatjesaggregatie en is bovendien een vasoconstrictor. Aangezien versterking van bloedplaatjesactivatie door tromboxaan-A2 slechts een van de vele manieren is om tot bloedplaatjesaggregatie te komen, is het effect van acetylsalicylzuur op de bloedplaatjes relatief zwak. Desondanks heeft behandeling met Aspirine of Ascal duidelijk positieve effecten op de (secundaire) preventie van vooral arteriële trombose. Het antibloedplaatjeseffect van acetylsalicylzuur is dosisonafhankelijk. Tegenwoordig wordt over het algemeen een dosis acetylsalicylzuur van 80 tot 100 mg (in Amerika tot 375 mg) gebruikt. De bijwerkingen van acetylsalicylzuur zijn gastro-intestinale problemen (gastritis en ulceratie) en bloedingen. Deze bijwerkingen zijn wel dosisafhankelijk: hoe lager de dosis, des te kleiner is de kans op een bijwerking. Acetylsalicylzuur en andere NSAID’s remmen zowel cyclo-oxygenase-1 (COX-1) als COX-2. Tegenwoordig zijn er selectieve COX-2-remmers op de markt. Deze hebben een iets gunstiger bijwerkingenpatroon, dat wil zeggen minder gastro-intestinale bezwaren. Of deze middelen een gunstig effect hebben bij de preventie van trombotische aandoeningen is onduidelijk.

'''''Clopidogrel/prasugrel'''''

Clopidogrel (Plavix®) is het prototype van de klasse van thienopyridinederivaten. Clopidogrel is een oraal middel, waarvan vooral de door de lever geproduceerde metabolieten biologisch actief zijn. Het bloedplaatjesremmende effect van clopidogrel berust op antagonisme van de ADP-receptor op bloedplaatjes. Clopidogrel is een effectief antihemostatisch middel in een dosering van 75 mg eenmaal daags. In een groot onderzoek (CAPRIE) bleek het in geringe mate effectiever dan acetylsalicylzuur voor secundaire preventie van atherotrombotische aandoeningen bij patiënten met coronair lijden, cerebrovasculair lijden en perifeer vaatlijden. Met clopidogrel werden minder gastro-intestinale bijwerkingen gezien. Bij bijwerkingen van acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium kan clopidogrel dan ook worden overwogen. De combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel is zeer effectief bij het voorkomen van occlusie van coronaire stents, voor secundaire preventie bij patiënten met ernstig coronair lijden en na coronaire interventies (CURE studie). De combinatie is superieur aan het geven van alleen acetylsalicylzuur bij hoog risico patiënten. Zeldzame maar ernstige bijwerkingen van thienopyridinederivaten zijn het ontstaan van trombocytopenie of zelfs trombocytopenische trombotische purpura. Dit kwam overigens vooral voor bij de voorloper van clopidogrel, ticlopidine, een middel dat in Nederland niet meer wordt gebruikt. Bij clopidogrel zijn deze bijwerkingen zeer zeldzaam. Clopidogrel leidt wel tot een lichte toename van het bloedingsrisico. Acuut couperen van het antihemostatische effect is mogelijk door transfusie van bloedplaatjes.

'''''Glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorantagonisten'''''

Het prototype van remmers van de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor is de gehumaniseerde monoklonale antistof abciximab. Glycoproteine-IIb/IIIa-receptorantagonisten competeren met fibrinogeenbinding aan de bloedplaatjes-IIb/IIIa-receptor en kunnen daarmee bloedplaatjesaggregatie volledig blokkeren. Uit grote onderzoeken met dit middel is de effectiviteit aangetoond van remming van de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor bij patiënten die coronaire angioplastiek al dan niet in combinatie met stentplaatsing ondergaan. Gebaseerd op dit succes en gezien de potentiële nadelen van infusie met een bij muizen opgewekte monoklonale antistof in combinatie met de relatief hoge prijs zijn inmiddels vele andere middelen ontwikkeld die eveneens in staat zijn de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor te remmen. Deze middelen zijn effectief bij patiënten die (gecompliceerde) percutane coronaire revascularisatie procedures ondergaan. Orale glycoproteine-IIb-IIIa-receptorantagonisten zijn uitgebreid onderzocht in fase-III-onderzoeken. Tot op heden zijn deze geneesmiddelen niet succesvol gebleken in de secundaire preventie bij patiënten met atherotrombotische ziekten. Sommige onderzoeken laten zelfs een nadelig effect van deze behandeling zien. De belangrijkste bijwerking van glycoproteine-IIb-IIIa-antagonisten is een bloeding. Zeker in combinatie met andere anticoagulantia (zoals gebeurt bij intracoronaire interventies) is er een sterk verhoogd bloedingsrisico. Bij ernstige bloedingen is alleen bloedplaatjestransfusie effectief. Bij de monoklonale antistof (abciximab) kunnen (zelden) ook allergische of anafylactische reacties optreden of kan een immuungemedieerde trombopenie ontstaan.

'''''Trombolytica'''''

Antistollingsmiddelen zoals vitamine-K-antagonisten en heparine(derivaten) zijn in staat de stolling te remmen en de progressie van trombose te voorkomen. Deze medicamenten hebben echter geen belangrijke trombolytische eigenschappen. Oplossen van het stolsel gebeurt door het endogene
fibrinolytische systeem. Als een snellere oplossing van het stolsel noodzakelijk is, kan trombolytische therapie worden gegeven. Trombolytica zijn plasminogeenactivatoren (zie figuur 4) dan wel endogene activatoren (tissue-type plasminogen activator (t-PA) of urokinasetype plasminogen activator (u-PA)) Deze middelen kunnen of recombinant zijn vervaardigd of het zijn exogene plasminogeenactivatoren (zoals streptokinase) en kunnen in farmacologische doseringen worden toegediend (zie tabel trombolytica).

[[File:Figuur_4_-_schematische_weergave_van_het_fibrinolytisch_systeem.svg|thumb|none|600px]]

Trombolytica zijn uiterst effectief bij de noodzaak tot snelle stolseloplossing, bijvoorbeeld bij acuut myocardinfarct, levensbedreigende longembolie, acuut ischemisch herseninfarct of getromboseerde shunts. De belangrijkste bijwerking van trombolyse is (ernstige) bloeding. De kans op deze bijwerking dient bij de afweging om trombolyse voor een bepaalde indicatie te gebruiken zeker te worden meegenomen. De kans op een intracerebrale bloeding varieert tussen 0,5% (bij patiënten met een hartinfarct) en 2% bij patiënten met veneuze trombo-embolie. In de regel is het beter een fibrinespecifiek trombolyticum te gebruiken. Alle in Nederland gebruikte trombolytica (met uitzondering van urokinase) zijn fibrinespecifiek. Streptokinase is een lichaamsvreemd eiwit en kan (zeker bij eerdere blootstelling) ernstige allergische reacties veroorzaken. Alle andere beschikbare trombolytica zijn lichaamseigen of recombinant en daarbij is de kans op een allergische reactie zeer gering. In geval van ernstige bloeding dient de toediening van het trombolyticum direct te worden gestaakt. Toediening van plasma, fibrinogeenconcentraat en antifibrinolytica in hoge doseringen is in deze situatie gedeeltelijk effectief en kan worden overwogen.

== Nieuwe anticoagulantia ==

Tot enkele jaren geleden was het arsenaal van anticoagulantia zeer overzichtelijk. Er was ongefractioneerde heparine (UFH) of laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) en er waren vitamine-K-antagonisten (VKA). Belangrijke nadelen van bijvoorbeeld VKA gaven echter ruimte voor verbeteringen. Bij de nieuwe anticoagulantia kan onderscheid worden gemaakt tussen middelen die aangrijpen op de initiatie fase van de stollingscascade (zoals tissuefactor/factor-VIIa-complex), de acceleratie fase van de stollingscascade (zoals factor Xa, maar ook de cofactoren van de Xa-generatie) en uiteindelijk de trombineactivatie (zie figuur 5). Een ander onderscheid is te maken tussen directe en indirecte remmers. Hierbij werken de directe (trombine- en factor Xa-)remmers onafhankelijk en de indirecte remmers (synthetische pentasachariden) net als heparinen afhankelijk van het endogene anticoagulante antitrombine. Over het algemeen kunnen indirecte remmers (inhibitors) subcutaan worden geven, terwijl directe remmers in orale vorm beschikbaar zijn.

[[File:Figuur_5_-_nieuwe_anticoagulantia.svg|thumb|none|650px]]

In de regel is bij deze nieuwe anticoagulantia (als de nier- en leverfunctie goed is) geen monitoring nodig. Veelal werken deze nieuwe middelen direct na inname en behoort daarmee ook het onderscheid tussen de initiële en de vervolgfase van de te starten therapie, zoals nu met LMWH en VKA, tot het verleden. Het ligt in de rede dat dit alles patiënt vriendelijker is en mogelijk het aantal ziekenhuisopnamen en de zorgbehoefte zal verminderen. Het is vooralsnog niet duidelijk welke benadering de meeste effectiviteit en veiligheid zal opleveren. Mogelijk zal dit ook verschillen voor diverse klinische indicaties van antistolling. Zo zou op theoretische gronden remming van het tissuefactor/factor-VIIa-complex het effectiefst kunnen zijn bij preventie en behandeling van acute arteriële trombose op een gescheurde atherosclerotische plaque, omdat hierbij expressie van tissuefactor (weefseltromboplastine) door geactiveerde monocyten en macrofagen een belangrijke rol lijkt te spelen. Voor veneuze trombo-embolie (VTE) echter zou remming lager in de stollingscascade mogelijk effectiever zijn. Gespeculeerd wordt wel over een mogelijk reboundmechanisme van trombinegeneratie bij het stopzetten van de therapie met trombineremmers, hetgeen zou kunnen leiden tot meer events direct na het stoppen van de therapie. Uiteindelijk moeten deze overwegingen worden getoetst in vergelijkend klinisch onderzoek. Het ontwikkelen van nieuwe anticoagulantia is niet eenvoudig, zowel ten aanzien van effectiviteit (meestal in een non-inferiority design) als ten aanzien van veiligheid (toxiciteit en bloedingen). Zo werd de veelbelovende orale directe trombineremmer ximelagatran in de laatste fase van het onderzoek wegens levertoxiciteit van de markt gehaald. De optimale duur van behandeling bij VTE blijft ook met deze nieuwe middelen een lastig punt. Wel hebben grote studies vaak extensieonderzoeken, die het middel versus placebo doorzetten na de nu gangbare duur van behandeling. Dit kan bijdragen tot het antwoord op deze moeilijke vraag. De meeste onderzoeken hebben echter een korte follow-up na het stoppen met de behandeling, waardoor een eventueel catch-up-fenomeen niet aan het licht komt en nieuwe events met langer behandelen slechts worden uitgesteld.

'''''Remmers van de initiatie van de stolling'''''

Voor de remming van het tissuefactor/factor-VIIa-complex zijn momenteel drie manieren.
De eerste manier via de recombinant-tissue factor pathway inhibitor (TFPI) is tot op heden vooral in klinische onderzoeken bij patiënten met systemische stollingsactivatie en sepsis bestudeerd. Uit doseringsonderzoeken bleek de effectiviteit van dit middel bij het remmen van trombinegeneratie
in vivo, maar een placebo gecontroleerd onderzoek toonde geen daling van sterfte bij met recombinant-TFPI behandelde patiënten ten opzichte van de controle patiënten groep.
De tweede mogelijkheid is geïnactiveerd factor VIIa. Dit is recombinant factor VIIa, waarvan het reactieve centrum geblokkeerd is door een chemische verbinding. Hierdoor kan dit middel wel aan weefselfactor binden, maar verder geen katalytische activiteit uitoefenen, zodat een competitieve remming van het endogene actieve factor VII ontstaat. Geïnactiveerd factor VIIa wordt tot op heden vooral onderzocht bij patiënten die een percutane coronaire interventie ondergaan. De resultaten van deze onderzoeken zijn nog niet gepubliceerd.
Tenslotte is de recombinante versie van het uit het speeksel van de ‘hookworm’ afkomstige anticoagulans NAPc2 (recombinant nematode anticoagulant protein) een potente remmer van het tissuefactor/factor-VIIa complex in aanwezigheid van factor Xa. Hierdoor zou theoretisch vooral antitrombotische activiteit op plaatsen van verhoogde stollingsactiviteit ontstaan.
Van deze drie is deze laatste manier waarschijnlijk het meest belovend. Onderzoeken ter preventie van veneuze trombose na orthopedische chirurgie en arteriële trombose bij electieve PTCA suggereren dat r-NAPc2 een effectief en veilig antistollingsmiddel is. Het kan eenmaal per 48 uur subcutaan worden toegediend. Niettemin gaat de meeste aandacht op dit moment uit naar de nieuwe anticoagulantia die de volgende fasen in de stollingscascade van acceleratie en trombinegeneratie beïnvloeden.

'''''Remmers van de acceleratie van de stolling'''''

Specifieke factor-Xa-remming lijkt een aantrekkelijk aangrijpingspunt. Hiervan bestaan intussen zowel parenterale als orale vormen. Daarnaast is zijn er orale trombine remmers beschikbaar.

''Subcutane factor-Xa-remmers: Pentasachariden (fondaparinux en idraparinux)''

Pentasachariden zijn synthetische middelen die specifiek factor Xa remmen via selectieve binding aan antitrombine. Pentasachariden hebben een goede biologische beschikbaarheid na subcutane toediening en een voorspelbare farmacokinetiek, zodat laboratoriumcontrole van de intensiteit van antistolling niet noodzakelijk is (tenzij er een gestoorde nierfunctie is met een creatinineklaring < 30 ml/min). De twee pentasachariden die in klinische onderzoeken zijn bestudeerd, zijn fondaparinux en idraparinux. Beide bevatten de vijf suikers aanwezig in heparine die de interactie met antitrombine aangaat (zie figuur 6). Heparine werkt door een 1000-voudige potentiering van het effect van de fysiologische stollingsremmer antitrombine (AT). Heparine bestaat uit een keten van sacharide-eenheden met een variabele lengte. De remming van trombine door heparine berust op binding van heparine aan antitrombine (AT) door middel van een unieke sequentie van vijf sacharide-eenheden (‘pentasacharide’). Daarnaast is binding van heparine aan trombine door op zijn minst 12 sacharideeenheden essentieel. Voor de remming door heparine van factor Xa is alleen binding van de pentasacharidesequentie aan antitrombine noodzakelijk. Lange heparineketens kunnen dus zowel factor IIa als factor Xa remmen, terwijl kortere ketens alleen factor Xa kunnen remmen. Op basis hiervan is duidelijk dat laagmoleculairgewichtheparine (met relatief kortere ketens) meer effectief factor Xa dan factor IIa kan remmen. Synthetische pentasachariden bestaan alleen uit een pentasacharidesequentie die aan antitrombine bindt en hebben dus exclusief factor-X-remmende eigenschappen.

[[File:Figuur_6_-_werking_van_pentasachariden.svg|thumb|none|550px]]

Door een chemische modificatie van fondaparinux is idraparinux ontstaan. Het belangrijkste verschil tussen deze middelen is de halfwaardetijd, die bij fondaparinux 15-20 uur bedraagt en bij idraparinux tot 5,5 dag kan oplopen, waardoor wekelijkse dosering mogelijk is (en subcutane toediening dus minder belastend voor de patiënt is). Fondaparinux is effectiever gebleken bij de preventie van postoperatieve trombose in vergelijking met standaard LWMH behandeling. Bij de initiële behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) bleek fondaparinux ten minste even effectief en veilig als behandeling met LMWH. Ook in de cardiologie bleek fondaparinux effectiever dan UFH bij ST-elevatie myocardinfarct. De langwerkende pentasacharide idraparinux is onderzocht als vervanging van de combinatie van LMWH met vitamine-K-antagonisten bij patiënten met DVT of LE. Idraparinux voldeed aan de non-inferiority-criteria bij patiënten met DVT, maar liet ook meer bloedingen zien. Voor longembolie was er voorts een twee keer verhoogde recidiefkans op VTE bij idraparinux. Het middel was daarmee inferieur aan de standaard behandeling.

''Orale factor-Xa-remmers: direct small molecules (rivaroxaban en apixaban)''

Rivaroxaban is een orale directe factor-Xa-remmer met een werking binnen twee uur en een halfwaardetijd van vier tot zes uur met een goede en voorspelbare biologische beschikbaarheid. Het wordt uitgeschieden via de urine en de gal. Rivaroxaban lijkt veelbelovend bij primaire profylaxe van VTE na operaties voor totale heupprothese en knieprothese, met een reductie tot 50% van VTE in vergelijking met LMWH enoxaparine, zonder toename van bloedingen (RECORD onderzoeken). De effectiviteit en veiligheid bij secundaire profylaxe van VTE (Eistein studies) is aangetoond. De resultaten over de effectiviteit bij het voorkomen van ischemische cerebrovasculaire incidenten bij atriumfibrilleren (Rocket-AF) wordt binnenkort verwacht. Recentelijk voldeed apixaban, een andere nieuwe orale selectieve factor-Xa-remmer, niet aan de criteria van het non-inferiority-design in vergelijking met LMWH enoxaparine bij de preventie van symptomatische VTE na orthopedische ingrepen, al liet het wel minder bloedingen zien. Het fase-II onderzoek bij de therapeutische behandeling van VTE lijkt wel veelbelovend met een grotere effectiviteit zonder toename van bloedingen in vergelijking met enoxaparine en warfarine. Daarnaast wordt apixaban als een van de weinige middelen in een apart onderzoek getest ter voorkoming van VTE bij patiënten met uitgezaaide maligniteit.

''Directe trombineremmers''

Directe trombineremmers werken onafhankelijk van antitrombine. Het prototype van de directe trombineremmer is hirudine, aanvankelijk afkomstig uit het speeksel van bloedzuigers (Hirudo medicinalis). Het wordt tegenwoordig als recombinant eiwit geproduceerd. Uit klinische onderzoeken blijkt dat recombinant hirudine en daarvan afgeleide varianten bij acute coronaire syndromen (instabiele angina pectoris en acuut myocardinfarct) en veneuze trombo-embolie een iets grotere antitrombotische effectiviteit hebben dan heparine, maar dat dit gepaard gaat met een aanzienlijk hogere kans op ernstige bloedingen. Daarnaast zijn er praktische nadelen aan deze anticoagulantia verbonden, zoals het alleen parenteraal kunnen toedienen en de noodzaak tot voortdurende monitoring van de intensiteit van antistolling. Andere parenterale directe trombineremmers zijn lepirudine en bivalirudine.

''Orale directe trombineremmers: dabigatran en argatroban''

Er zijn twee directe orale trombineremmers en meerdere in ontwikkeling. Dabigatran is recentelijk geregistreerd voor profylaxe van VTE na heup- en knieoperatie (Renovate, Remodel en Remobilize). Dabigatran wordt onderzocht in fase III studies bij VTE-therapie (Recover) en bij secundaire preventie (Remedy) alsook bij atriumfibrilleren (Rely) en is in deze studies non inferior of zelfs superieur ten opzichte van vitamine K antagonisten. Argatroban is door de FDA geregistreerd voor profylaxe en behandeling van VTE en dient als alternatief voor heparine bij mensen met heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT). Het wordt, in tegenstelling tot veel andere anticoagulantia, geheel via de lever geklaard en de halfwaardetijd is met ongeveer een uur kort. Edoxaban en betrixaban worden respectievelijk onderzocht in fase III en II trials.

== Couperen van nieuwe anticoagulantia ==

Bij nieuwe anticoagulantia bestaat meestal geen directe mogelijkheid om te couperen, wat noodzakelijk kan zijn in het geval van een ernstige bloeding of een indicatie voor een acute invasieve ingreep. Om pentasachariden te couperen, lijkt toediening van recombinant factor VIIa de beste optie. De gebiotinyleerde vorm van idraparinux kan worden geantagoneerd met avidine. Bij gebrek aan specifieke antidota ligt de nadruk op het bereiken van lokale hemostase en voldoende transfusie met packed cells en fresh frozen plasma. In levensbedriegende situaties zou zoals vermeld recombinant factor VIIa kunnen worden overwogen.

== Nieuwe antitrombotica bij speciale patiëntengroepen ==

Nieuwe anticoagulantia zijn doorgaans niet goed onderzocht bij mensen met bijzondere condities, die gepaard gaan met een verhoogd risico op trombose, zoals nierinsufficiëntie (klaring < 30 ml/min), zwangerschap, tijdens borstvoeding en ook niet bij patiënten met een extra hoog bloedings- of tromboserisico.

Antistolling

2010-07-20T08:44:55Z

Svanwissen:

== Antistolling ==

Meer dan één miljoen mensen in Nederland gebruiken enige vorm van antistolling ter preventie en/of behandeling van een trombotische aandoening. De ‘traditionele’ vormen van antistolling en antibloedplaatjestherapie worden besproken evenals de nieuwe generatie antistollingsmiddelen.

'''''Vitamine-K-antagonisten'''''

Er zijn in Nederland twee cumarinederivaten, ook bekend als vitamine K antagonisten, geregistreerd. Dit zijn acenocoumarol (Sintrom) en fenprocoumon (Marcoumar). Beide medicijnen hebben hetzelfde werkingsmechanisme. Dit werkingsmechanisme berust op remming van het vitamine K metabolisme en daarmee de synthese van de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren. De viamine K afhankelijke stollingsfactoren zijn: protrombine (factor II), factor VII, IX en X (zie figuur 1). Daarnaast worden ook proteine-S en -C geremd. De indicaties voor beide medicijnen zijn hetzelfde (zie tabel 1). Voor de verschillende indicaties zijn optimale antistollingsintensiteiten vastgesteld in verschillende onderzoeken. Deze antistollingsintensiteiten worden uitgedrukt in de international normalized ratio (INR). De INR is gebaseerd op de protrombinetijd en daarmee een afspiegeling van een tekort aan protrombine, factor VII en X. Controle van de INR en aanpassen van de dosering gebeuren in Nederland door de trombosedienst. Er zijn 62 trombosediensten in Nederland, verenigd in de Federatie van Nederlandse Trombosediensten.

[[File:Figuur_1_-_vereenvoudigde_weergave_stollingssysteem.svg|thumb|none|600px]]

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 1: Belangrijkste indicaties voor gebruik van vitamine-K-antagonisten'''
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Tabel 1: Belangrijkste indicaties voor gebruik van vitamine-K-antagonisten

|-
| Preventie van veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose en longembolie)

|-
| Behandeling van veneuze trombo-embolie

|-
| Preventie van arteriële embolie en kleptrombose bij mechanische kunstkleppen

|-
| Preventie van arteriële embolie bij atriumfibrilleren en andere hartritmestoornissen

|-
| Perifere vaatziekten en cerebrovasculaire accidenten in specifieke gevallen
|}

Er worden internationaal twee target INR ranges aangehouden. De eerste target range (INR 2,0-3,0) wordt aangehouden voor vrijwel alle indicaties en de tweede target range (INR 2,5-3.5) wordt gebruikt voor mechanische kunstkleppen. Ook de contra-indicaties zijn voor beide medicijnen gelijk. De meeste contra-indicaties zijn relatief en dienen te worden afgewogen tegen de indicatie voor de vitamine K antagonisten (zie tabel 2). Cumarinederivaten zijn mogelijk teratogeen en worden dan ook afgeraden in de zwangerschap en vooral in het eerste trimester. Na de 36e week wordt het gebruik eveneens afgeraden vanwege bloedingscomplicaties tijdens en na de bevalling (ook bij de baby). Borstvoeding tijdens het gebruik van cumarinederivaten is geen probleem als het kind bij de borstvoeding de algemeen gebruikelijke dosering van vitamine K oraal krijgt toegediend.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 2: (Relatieve) contra-indicaties voorvitamine-K-antagonisten'''
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Tabel 2: (Relatieve) contra-indicaties voorvitamine-K-antagonisten

|-
| Leverinsufficiëntie

|-
| Nierinsufficiëntie

|-
| Hemorragische diathese en ernstige trombopenie

|-
| Ernstige (ongecontroleerde) hypertensie

|-
| Recente bloedingsproblemen, zoals intracerebrale bloedingen en maagulcera

|-
| Overgevoeligheid voor cumarinederivaten
|}

'''''Acenocoumarol'''''

De halfwaardetijd van acenocoumarol ligt tussen acht en 11 uur. De werking is maximaal na 36-48 uur na het starten van de medicatie, en na het staken houdt de werking nog ongeveer 48 uur aan.
Er zijn verschillende startschema’s voor acenocoumarol in gebruik. Vaak wordt gestart met een dosering van 6 mg op dag 1, 4 mg op dag twee en 2 mg op dag drie, waarna op dag 4 de INR wordt bepaald en aan deze waarde de dosering wordt aangepast. De onderhoudsdosering is afhankelijk van veel verschillende zaken, waaronder dieet en comedicatie. Ook is de onderhoudhoudsdosering inter- en intra-individueel zeer verschillend. Daarnaast is de beoogde target INR range van belang voor de noodzakelijke dosis. Er moet daarom met enige regelmaat een INR worden bepaald. Uiteindelijk zal de dosering van acenocoumarol meestal tussen 1 en 8 mg per dag liggen.
Bijwerkingen van acenocoumarol zijn misselijkheid, diarree en dermatitis (jeuk). Zelden treedt haaruitval op. Tenslotte is vooral in het begin van de medicatietoediening bij patiënten met ernstige proteine-C- of proteine-S-deficientie purpura fulminans (met huidnecrose) beschreven. Dit is echter zeer zeldzaam.

'''''Fenprocoumon'''''

De halfwaardetijd van fenprocoumon is langer dan van acenocoumarol en bedraagt ongeveer 160 uur. De werking is maximaal na 48-72 uur na het starten van de medicatie. Na het staken van de medicatie houdt de werking nog ongeveer een tot twee weken aan. Er zijn verschillende startschema’s voor fenprocoumon in gebruik. Meestal wordt begonnen met een dosering van 6 mg op dag 1, 3 mg op dag twee, en 3 mg op dag drie, steeds in een dagelijkse dosering, waarna de INR wordt bepaald op dag 4 en aan deze waarde de dosering wordt aangepast. De onderhoudsdosering is afhankelijk van veel verschillende zaken, zoals dieet en comedicatie. Ook bij fenprocoumon is de onderhoudsdosering inter- en intra-individueel zeer verschillend. Daarnaast is de beoogde INR-range van belang voor de noodzakelijke dosis. Uiteindelijk zal de dosering van fenprocoumon meestal tussen 1,5 en 6 mg per dag liggen.
Misselijkheid, diarree en dermatitis (jeuk) kunnen als bijwerking optreden. Zelden wordt haaruitval gemeld. Incidenteel treedt hepatitis op, welke reversibel is. Tenslotte is vooral bij het starten van de medicatietoediening bij patiënten met ernstige proteine-C- of proteine-S-deficientie purpura fulminans (met huidnecrose) beschreven. Dit is echter zeer zeldzaam.

'''''Heparine'''''

In Nederland zijn op dit moment twee soorten heparine beschikbaar, namelijk ongefractioneerde heparine en laagmoleculairgewicht heparine (LMWH). Gemeenschappelijk aan deze middelen is dat de werking berust op binding van deze middelen aan het circulerende anticoagulans antitrombine (AT). Door deze directe binding aan AT wordt de anticoagulante werking van AT met een factor 500 versterkt. In deze verhoogde activiteitsvorm is AT zeer effectief in de remming van twee belangrijke stollingsfactoren, namelijk factor Xa en factor IIa (trombine). De belangrijkste verschillen tussen ongefractioneerde heparine en LMWH worden veroorzaakt door het verschil in ketenlengte van de polysachariden in deze middelen. Hierdoor ontstaat er een verschil in antistollingswerking, biologische beschikbaarheid, toediening en halfwaardetijd. Ongefractioneerde heparine bevat veel langeketenpolysachariden en heeft een hoog gemiddeld molecuulgewicht. De lange ketens van ongefractioneerde heparine zorgen voor binding van AT aan zowel factor Xa als factor IIa en geven een 1:1 remming van factor Xa en Factor IIa. LMWH bevat alleen de korte ketens van ongefractioneerde heparine (chemisch geknipt). Deze kortere ketens van LMW-heparine resulteren in een geringere factor IIa-remming dan factor Xa-remming door AT, in een ratio van ongeveer 1:3, en leiden dus tot een iets selectievere remming van het stollingssysteem (zie figuur 2).
Contra-indicaties voor LMWH en heparine gelden vooral voor therapeutische doseringen en minder stringent voor profylaxe. De eventuele contra-indicaties zullen per patiënt moeten worden geëvalueerd (zie tabel 3).

[[File:Figuur_2_-_werking_van_heparine.svg|thumb|none|500px]]

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 3: (Relatieve) contra-indicaties voor heparine'''
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Tabel 3: (Relatieve) contra-indicaties voor heparine
|-
| Hemorragische diathese en ernstige trombopenie
|-
| Recent of actief bloedverlies uit maag-darmstelsel (<1 week)
|-
| Recentelijk doorgemaakte intracerebrale bloeding (<3 maanden)
|-
| Recentelijk doorgemaakte (<4 maanden) heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT)
|-
| Ernstige level- of nierinsufficiëntie
|-
| Ernstige (ongecontroleerde) hypertensie
|-
| Recente bloedingsproblemen, zoals intracerebrale bloedingen en maagulcera
|-
| Overgevoeligheid voor cumarinederivaten
|-
| Geplande uitvoering van invasieve ingrepen, zoals lumbaalpunctie, operatie aan hersenen, ruggenmerg, ogen
|-
| Recent trauma aan centraal zenuwstelsel of hersenen
|}

''Ongefractioneerde heparine''

Dit wordt intraveneus toegediend en de werking zet direct na toediening in. Door binding aan velerlei plasma-eiwitten is een oplaaddosering noodzakelijk om snel een therapeutisch niveau te bereiken. Er is veel variatie in dosering tussen patiënten en binnen 1 patiënt over de tijd door deze niet selectieve binding. De therapeutische halfwaardetijd ligt tussen 1 en 2 uur. Er wordt gestart met een intraveneuze bolus van 60 IE/kg (of 5000 IE), onmiddellijk gevolgd door een continue infusie van 1000 IE/uur. Na zes uur volgt er een controle met behulp van een aPTT en zo nodig bijstelling van continue infusie (zie tabel 4). Vervolgens zijn regelmatig controles van de aPTT nodig.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 4: Dosering van ongefractioneerde heparine'''
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | aPPT-ratio<sup>*</sup>
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Aanpassing heparinedosis in IE/uur
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Extra
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Nieuwe APTT

|-
| <1,3
| +150 IE/uur
| Bolus 5000 IE
| Na 6 uur

|-
| 1,3-1,5
| +100 IE/uur
| -
| Na 6 uur

|-
| 1,5-2,0
| -
| -
| Volgende dag

|-
| 2,0-2,5
| -50 IE/uur
| -
| Volgende dag

|-
| 2,5-3,0
| -100 IE/uur
| Pomp 30 min. stilzetten
| Na 6 uur

|-
| >3,0
| -150 IE/uur
| Pomp 60 min. stilzetten
| Na 6 uur

|-
| colspan="4" | <ul><li><sup>*</sup>Is gemeten aPPT gedeeld door uitgangs-aPPT of normaalwaarde aPPT.</li></ul>

|}

De korte therapeutische halfwaardetijd en de mogelijkheid de werking te couperen met protamine maken ongefractioneerde heparine zeer geschikt in de aanloop naar invasieve ingrepen. Tot kort voor de ingreep is hierdoor therapeutische antistolling mogelijk. Tevens kan het middel worden toegediend bij patiënten met een hoog bloedingsrisico en een indicatie voor antistollingstherapie.
Nadelen van heparine zijn de zeer variabele plasmaconcentraties, de frequente controles van de aPTT, de noodzaak tot intraveneuze toediening en de kans op antistofvorming (HIT).

Heparine wordt toegepast bij noodzaak tot:
• snelle uitwerking van antistolling (voor operaties of andere invasieve ingrepen en bij een hoog bloedingsrisico);
• tijdelijke antistolling bij patiënten met kunstkleppen;
• antistolling tijdens hemodialyse, percutane coronaire interventie (PCI) of coronary-artery bypass graft (CABG).

Bijwerkingen zijn bloedingen (hematurie, hematomen) en trombocytopenie. Zelden treden op: allergie (erythemen, asthma bronchiale, koorts, collaps, vaatkrampen), reversibele haaruitval, huidnecrose, priapisme, leverfunctiestoornissen en hyperkaliemie.

''Laagmoleculairgewicht heparine (LMWH)''

LMWH wordt subcutaan toegediend. Therapeutische plasmaspiegels worden ongeveer twee uur na toediening bereikt. De therapeutische halfwaardetijd is ongeveer 12 uur (bij Fraxodi® 24 uur). Injecties vinden een- of tweemaal daags plaats (bij profylaxe éénmaal daags). De dosering wordt afgestemd op het gewicht van de patiënt (bij profylaxe is er een standaarddosering). De adequate dosering verschilt per LMWH. Bij de behandeling van acute coronaire syndromen wordt tevens gestart met een intraveneuze oplaaddosis.
Het toedieninggemak, de stabiele antistollingsniveaus en de afwezige noodzaak tot controle (zoals aPTT bij ongefractioneerde heparine) hebben ertoe geleid dat voor zeer veel indicaties waarbij voorheen ongefractioneerde heparine de standaardtherapie was, nu LMWH wordt toegepast. Daarnaast is LMWH bij uitstek geschikt voor thuisbehandeling van trombose.
Nadelen van LMWH zijn de lange halfwaardetijd, slechts gedeeltelijk te couperen met protamine en kans op antistofvorming (HIT).

Het middel wordt toegepast ter:
• preventie van veneuze trombo-embolie;
• initiële behandeling van veneuze trombo-embolie;
• behandeling van acute coronaire syndromen (instabiele angina pectoris, non-ST-elevatie-myocardinfarct).

Bijwerkingen zijn bloedingen (hematurie, hematomen) en trombocytopenie. Zelden worden allergie (erythemen, asthma bronchiale) en leverfunctiestoornissen gezien.

Verkrijgbaar zijn: dalteparine (Fragmin®), enoxaparine (Clexane®), nadroparine (Fraxiparine®, Fraxodi®) en tinzaparine (Innohep®).

''Danaparoïde''

Een speciale plaats moet worden ingeruimd voor danaparoide (Orgaran®). Dit middel behoort tot de klasse van LMWH (in feite is het een ‘heparinoide’), maar onderscheidt zich door een sterke anti-factor Xa versus anti-factor IIa activiteit. De plaats van danaparoide is vooral als alternatief voor LMWH in geval van HIT-antistoffen of allergische reacties. De dosering bij preventie van trombose is 2 maal daags 750 IE subcutaan (s.c.) en bij behandeling van trombose 2500 IE als intraveneuze
(i.v.) bolus (als gewicht < 55 kg: 1250 IE en als gewicht < 90 kg 3750 IE), gevolgd door 400 IE/uur in de eerste vier uur, 300 IE uur volgende vier uur en vervolgens 200 IE/uur. Na enkele dagen kan worden overgegaan op 3 dd 750 IE subcutaan. Controle van stollingstijden is bij therapeutische doses niet nodig. Desgewenst kan een anti-factor-Xa-concentratie worden gemeten.

== Antibloedplaatjestherapie ==

Bloedplaatjesaggregatie kan op drie manieren worden geremd (zie figuur 3), namelijk met: acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium, clopidogrel of prasugrel en IIb/IIIa-receptorantagonisten.

[[File:Figuur_3_-_verschillende_vormen_van_antibloedplaatjestherapie_en_hun_aangrijpingspunten.svg|thumb|none|550px]]

'''''Acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium'''''

De werking van acetylsalicylzuur berust op een irreversibele remming van cyclo-oxygenase (COX). Hierdoor wordt de omzetting van arachidonzuur naar tromboxaan-A2 onmogelijk gemaakt. Tromboxaan-A2 is een belangrijke agonist van de plaatjesaggregatie en is bovendien een vasoconstrictor. Aangezien versterking van bloedplaatjesactivatie door tromboxaan-A2 slechts een van de vele manieren is om tot bloedplaatjesaggregatie te komen, is het effect van acetylsalicylzuur op de bloedplaatjes relatief zwak. Desondanks heeft behandeling met Aspirine of Ascal duidelijk positieve effecten op de (secundaire) preventie van vooral arteriële trombose. Het antibloedplaatjeseffect van acetylsalicylzuur is dosisonafhankelijk. Tegenwoordig wordt over het algemeen een dosis acetylsalicylzuur van 80 tot 100 mg (in Amerika tot 375 mg) gebruikt. De bijwerkingen van acetylsalicylzuur zijn gastro-intestinale problemen (gastritis en ulceratie) en bloedingen. Deze bijwerkingen zijn wel dosisafhankelijk: hoe lager de dosis, des te kleiner is de kans op een bijwerking. Acetylsalicylzuur en andere NSAID’s remmen zowel cyclo-oxygenase-1 (COX-1) als COX-2. Tegenwoordig zijn er selectieve COX-2-remmers op de markt. Deze hebben een iets gunstiger bijwerkingenpatroon, dat wil zeggen minder gastro-intestinale bezwaren. Of deze middelen een gunstig effect hebben bij de preventie van trombotische aandoeningen is onduidelijk.

'''''Clopidogrel/prasugrel'''''

Clopidogrel (Plavix®) is het prototype van de klasse van thienopyridinederivaten. Clopidogrel is een oraal middel, waarvan vooral de door de lever geproduceerde metabolieten biologisch actief zijn. Het bloedplaatjesremmende effect van clopidogrel berust op antagonisme van de ADP-receptor op bloedplaatjes. Clopidogrel is een effectief antihemostatisch middel in een dosering van 75 mg eenmaal daags. In een groot onderzoek (CAPRIE) bleek het in geringe mate effectiever dan acetylsalicylzuur voor secundaire preventie van atherotrombotische aandoeningen bij patiënten met coronair lijden, cerebrovasculair lijden en perifeer vaatlijden. Met clopidogrel werden minder gastro-intestinale bijwerkingen gezien. Bij bijwerkingen van acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium kan clopidogrel dan ook worden overwogen. De combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel is zeer effectief bij het voorkomen van occlusie van coronaire stents, voor secundaire preventie bij patiënten met ernstig coronair lijden en na coronaire interventies (CURE studie). De combinatie is superieur aan het geven van alleen acetylsalicylzuur bij hoog risico patiënten. Zeldzame maar ernstige bijwerkingen van thienopyridinederivaten zijn het ontstaan van trombocytopenie of zelfs trombocytopenische trombotische purpura. Dit kwam overigens vooral voor bij de voorloper van clopidogrel, ticlopidine, een middel dat in Nederland niet meer wordt gebruikt. Bij clopidogrel zijn deze bijwerkingen zeer zeldzaam. Clopidogrel leidt wel tot een lichte toename van het bloedingsrisico. Acuut couperen van het antihemostatische effect is mogelijk door transfusie van bloedplaatjes.

'''''Glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorantagonisten'''''

Het prototype van remmers van de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor is de gehumaniseerde monoklonale antistof abciximab. Glycoproteine-IIb/IIIa-receptorantagonisten competeren met fibrinogeenbinding aan de bloedplaatjes-IIb/IIIa-receptor en kunnen daarmee bloedplaatjesaggregatie volledig blokkeren. Uit grote onderzoeken met dit middel is de effectiviteit aangetoond van remming van de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor bij patiënten die coronaire angioplastiek al dan niet in combinatie met stentplaatsing ondergaan. Gebaseerd op dit succes en gezien de potentiële nadelen van infusie met een bij muizen opgewekte monoklonale antistof in combinatie met de relatief hoge prijs zijn inmiddels vele andere middelen ontwikkeld die eveneens in staat zijn de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor te remmen. Deze middelen zijn effectief bij patiënten die (gecompliceerde) percutane coronaire revascularisatie procedures ondergaan. Orale glycoproteine-IIb-IIIa-receptorantagonisten zijn uitgebreid onderzocht in fase-III-onderzoeken. Tot op heden zijn deze geneesmiddelen niet succesvol gebleken in de secundaire preventie bij patiënten met atherotrombotische ziekten. Sommige onderzoeken laten zelfs een nadelig effect van deze behandeling zien. De belangrijkste bijwerking van glycoproteine-IIb-IIIa-antagonisten is een bloeding. Zeker in combinatie met andere anticoagulantia (zoals gebeurt bij intracoronaire interventies) is er een sterk verhoogd bloedingsrisico. Bij ernstige bloedingen is alleen bloedplaatjestransfusie effectief. Bij de monoklonale antistof (abciximab) kunnen (zelden) ook allergische of anafylactische reacties optreden of kan een immuungemedieerde trombopenie ontstaan.

'''''Trombolytica'''''

Antistollingsmiddelen zoals vitamine-K-antagonisten en heparine(derivaten) zijn in staat de stolling te remmen en de progressie van trombose te voorkomen. Deze medicamenten hebben echter geen belangrijke trombolytische eigenschappen. Oplossen van het stolsel gebeurt door het endogene
fibrinolytische systeem. Als een snellere oplossing van het stolsel noodzakelijk is, kan trombolytische therapie worden gegeven. Trombolytica zijn plasminogeenactivatoren (zie figuur 4) dan wel endogene activatoren (tissue-type plasminogen activator (t-PA) of urokinasetype plasminogen activator (u-PA)) Deze middelen kunnen of recombinant zijn vervaardigd of het zijn exogene plasminogeenactivatoren (zoals streptokinase) en kunnen in farmacologische doseringen worden toegediend (zie tabel trombolytica).

[[File:Figuur_4_-_schematische_weergave_van_het_fibrinolytisch_systeem.svg|thumb|none|600px]]

Trombolytica zijn uiterst effectief bij de noodzaak tot snelle stolseloplossing, bijvoorbeeld bij acuut myocardinfarct, levensbedreigende longembolie, acuut ischemisch herseninfarct of getromboseerde shunts. De belangrijkste bijwerking van trombolyse is (ernstige) bloeding. De kans op deze bijwerking dient bij de afweging om trombolyse voor een bepaalde indicatie te gebruiken zeker te worden meegenomen. De kans op een intracerebrale bloeding varieert tussen 0,5% (bij patiënten met een hartinfarct) en 2% bij patiënten met veneuze trombo-embolie. In de regel is het beter een fibrinespecifiek trombolyticum te gebruiken. Alle in Nederland gebruikte trombolytica (met uitzondering van urokinase) zijn fibrinespecifiek. Streptokinase is een lichaamsvreemd eiwit en kan (zeker bij eerdere blootstelling) ernstige allergische reacties veroorzaken. Alle andere beschikbare trombolytica zijn lichaamseigen of recombinant en daarbij is de kans op een allergische reactie zeer gering. In geval van ernstige bloeding dient de toediening van het trombolyticum direct te worden gestaakt. Toediening van plasma, fibrinogeenconcentraat en antifibrinolytica in hoge doseringen is in deze situatie gedeeltelijk effectief en kan worden overwogen.

== Nieuwe anticoagulantia ==

Tot enkele jaren geleden was het arsenaal van anticoagulantia zeer overzichtelijk. Er was ongefractioneerde heparine (UFH) of laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) en er waren vitamine-K-antagonisten (VKA). Belangrijke nadelen van bijvoorbeeld VKA gaven echter ruimte voor verbeteringen. Bij de nieuwe anticoagulantia kan onderscheid worden gemaakt tussen middelen die aangrijpen op de initiatie fase van de stollingscascade (zoals tissuefactor/factor-VIIa-complex), de acceleratie fase van de stollingscascade (zoals factor Xa, maar ook de cofactoren van de Xa-generatie) en uiteindelijk de trombineactivatie (zie figuur 5). Een ander onderscheid is te maken tussen directe en indirecte remmers. Hierbij werken de directe (trombine- en factor Xa-)remmers onafhankelijk en de indirecte remmers (synthetische pentasachariden) net als heparinen afhankelijk van het endogene anticoagulante antitrombine. Over het algemeen kunnen indirecte remmers (inhibitors) subcutaan worden geven, terwijl directe remmers in orale vorm beschikbaar zijn.

[[File:Figuur_5_-_nieuwe_anticoagulantia.svg|thumb|none|600px]]

In de regel is bij deze nieuwe anticoagulantia (als de nier- en leverfunctie goed is) geen monitoring nodig. Veelal werken deze nieuwe middelen direct na inname en behoort daarmee ook het onderscheid tussen de initiële en de vervolgfase van de te starten therapie, zoals nu met LMWH en VKA, tot het verleden. Het ligt in de rede dat dit alles patiënt vriendelijker is en mogelijk het aantal ziekenhuisopnamen en de zorgbehoefte zal verminderen. Het is vooralsnog niet duidelijk welke benadering de meeste effectiviteit en veiligheid zal opleveren. Mogelijk zal dit ook verschillen voor diverse klinische indicaties van antistolling. Zo zou op theoretische gronden remming van het tissuefactor/factor-VIIa-complex het effectiefst kunnen zijn bij preventie en behandeling van acute arteriële trombose op een gescheurde atherosclerotische plaque, omdat hierbij expressie van tissuefactor (weefseltromboplastine) door geactiveerde monocyten en macrofagen een belangrijke rol lijkt te spelen. Voor veneuze trombo-embolie (VTE) echter zou remming lager in de stollingscascade mogelijk effectiever zijn. Gespeculeerd wordt wel over een mogelijk reboundmechanisme van trombinegeneratie bij het stopzetten van de therapie met trombineremmers, hetgeen zou kunnen leiden tot meer events direct na het stoppen van de therapie. Uiteindelijk moeten deze overwegingen worden getoetst in vergelijkend klinisch onderzoek. Het ontwikkelen van nieuwe anticoagulantia is niet eenvoudig, zowel ten aanzien van effectiviteit (meestal in een non-inferiority design) als ten aanzien van veiligheid (toxiciteit en bloedingen). Zo werd de veelbelovende orale directe trombineremmer ximelagatran in de laatste fase van het onderzoek wegens levertoxiciteit van de markt gehaald. De optimale duur van behandeling bij VTE blijft ook met deze nieuwe middelen een lastig punt. Wel hebben grote studies vaak extensieonderzoeken, die het middel versus placebo doorzetten na de nu gangbare duur van behandeling. Dit kan bijdragen tot het antwoord op deze moeilijke vraag. De meeste onderzoeken hebben echter een korte follow-up na het stoppen met de behandeling, waardoor een eventueel catch-up-fenomeen niet aan het licht komt en nieuwe events met langer behandelen slechts worden uitgesteld.

'''''Remmers van de initiatie van de stolling'''''

Voor de remming van het tissuefactor/factor-VIIa-complex zijn momenteel drie manieren.
De eerste manier via de recombinant-tissue factor pathway inhibitor (TFPI) is tot op heden vooral in klinische onderzoeken bij patiënten met systemische stollingsactivatie en sepsis bestudeerd. Uit doseringsonderzoeken bleek de effectiviteit van dit middel bij het remmen van trombinegeneratie
in vivo, maar een placebo gecontroleerd onderzoek toonde geen daling van sterfte bij met recombinant-TFPI behandelde patiënten ten opzichte van de controle patiënten groep.
De tweede mogelijkheid is geïnactiveerd factor VIIa. Dit is recombinant factor VIIa, waarvan het reactieve centrum geblokkeerd is door een chemische verbinding. Hierdoor kan dit middel wel aan weefselfactor binden, maar verder geen katalytische activiteit uitoefenen, zodat een competitieve remming van het endogene actieve factor VII ontstaat. Geïnactiveerd factor VIIa wordt tot op heden vooral onderzocht bij patiënten die een percutane coronaire interventie ondergaan. De resultaten van deze onderzoeken zijn nog niet gepubliceerd.
Tenslotte is de recombinante versie van het uit het speeksel van de ‘hookworm’ afkomstige anticoagulans NAPc2 (recombinant nematode anticoagulant protein) een potente remmer van het tissuefactor/factor-VIIa complex in aanwezigheid van factor Xa. Hierdoor zou theoretisch vooral antitrombotische activiteit op plaatsen van verhoogde stollingsactiviteit ontstaan.
Van deze drie is deze laatste manier waarschijnlijk het meest belovend. Onderzoeken ter preventie van veneuze trombose na orthopedische chirurgie en arteriële trombose bij electieve PTCA suggereren dat r-NAPc2 een effectief en veilig antistollingsmiddel is. Het kan eenmaal per 48 uur subcutaan worden toegediend. Niettemin gaat de meeste aandacht op dit moment uit naar de nieuwe anticoagulantia die de volgende fasen in de stollingscascade van acceleratie en trombinegeneratie beïnvloeden.

'''''Remmers van de acceleratie van de stolling'''''

Specifieke factor-Xa-remming lijkt een aantrekkelijk aangrijpingspunt. Hiervan bestaan intussen zowel parenterale als orale vormen. Daarnaast is zijn er orale trombine remmers beschikbaar.

''Subcutane factor-Xa-remmers: Pentasachariden (fondaparinux en idraparinux)''

Pentasachariden zijn synthetische middelen die specifiek factor Xa remmen via selectieve binding aan antitrombine. Pentasachariden hebben een goede biologische beschikbaarheid na subcutane toediening en een voorspelbare farmacokinetiek, zodat laboratoriumcontrole van de intensiteit van antistolling niet noodzakelijk is (tenzij er een gestoorde nierfunctie is met een creatinineklaring < 30 ml/min). De twee pentasachariden die in klinische onderzoeken zijn bestudeerd, zijn fondaparinux en idraparinux. Beide bevatten de vijf suikers aanwezig in heparine die de interactie met antitrombine aangaat (zie figuur 6). Heparine werkt door een 1000-voudige potentiering van het effect van de fysiologische stollingsremmer antitrombine (AT). Heparine bestaat uit een keten van sacharide-eenheden met een variabele lengte. De remming van trombine door heparine berust op binding van heparine aan antitrombine (AT) door middel van een unieke sequentie van vijf sacharide-eenheden (‘pentasacharide’). Daarnaast is binding van heparine aan trombine door op zijn minst 12 sacharideeenheden essentieel. Voor de remming door heparine van factor Xa is alleen binding van de pentasacharidesequentie aan antitrombine noodzakelijk. Lange heparineketens kunnen dus zowel factor IIa als factor Xa remmen, terwijl kortere ketens alleen factor Xa kunnen remmen. Op basis hiervan is duidelijk dat laagmoleculairgewichtheparine (met relatief kortere ketens) meer effectief factor Xa dan factor IIa kan remmen. Synthetische pentasachariden bestaan alleen uit een pentasacharidesequentie die aan antitrombine bindt en hebben dus exclusief factor-X-remmende eigenschappen.

[[File:Figuur_6_-_werking_van_pentasachariden.svg|thumb|none|550px]]

Door een chemische modificatie van fondaparinux is idraparinux ontstaan. Het belangrijkste verschil tussen deze middelen is de halfwaardetijd, die bij fondaparinux 15-20 uur bedraagt en bij idraparinux tot 5,5 dag kan oplopen, waardoor wekelijkse dosering mogelijk is (en subcutane toediening dus minder belastend voor de patiënt is). Fondaparinux is effectiever gebleken bij de preventie van postoperatieve trombose in vergelijking met standaard LWMH behandeling. Bij de initiële behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) bleek fondaparinux ten minste even effectief en veilig als behandeling met LMWH. Ook in de cardiologie bleek fondaparinux effectiever dan UFH bij ST-elevatie myocardinfarct. De langwerkende pentasacharide idraparinux is onderzocht als vervanging van de combinatie van LMWH met vitamine-K-antagonisten bij patiënten met DVT of LE. Idraparinux voldeed aan de non-inferiority-criteria bij patiënten met DVT, maar liet ook meer bloedingen zien. Voor longembolie was er voorts een twee keer verhoogde recidiefkans op VTE bij idraparinux. Het middel was daarmee inferieur aan de standaard behandeling.

''Orale factor-Xa-remmers: direct small molecules (rivaroxaban en apixaban)''

Rivaroxaban is een orale directe factor-Xa-remmer met een werking binnen twee uur en een halfwaardetijd van vier tot zes uur met een goede en voorspelbare biologische beschikbaarheid. Het wordt uitgeschieden via de urine en de gal. Rivaroxaban lijkt veelbelovend bij primaire profylaxe van VTE na operaties voor totale heupprothese en knieprothese, met een reductie tot 50% van VTE in vergelijking met LMWH enoxaparine, zonder toename van bloedingen (RECORD onderzoeken). De effectiviteit en veiligheid bij secundaire profylaxe van VTE (Eistein studies) is aangetoond. De resultaten over de effectiviteit bij het voorkomen van ischemische cerebrovasculaire incidenten bij atriumfibrilleren (Rocket-AF) wordt binnenkort verwacht. Recentelijk voldeed apixaban, een andere nieuwe orale selectieve factor-Xa-remmer, niet aan de criteria van het non-inferiority-design in vergelijking met LMWH enoxaparine bij de preventie van symptomatische VTE na orthopedische ingrepen, al liet het wel minder bloedingen zien. Het fase-II onderzoek bij de therapeutische behandeling van VTE lijkt wel veelbelovend met een grotere effectiviteit zonder toename van bloedingen in vergelijking met enoxaparine en warfarine. Daarnaast wordt apixaban als een van de weinige middelen in een apart onderzoek getest ter voorkoming van VTE bij patiënten met uitgezaaide maligniteit.

''Directe trombineremmers''

Directe trombineremmers werken onafhankelijk van antitrombine. Het prototype van de directe trombineremmer is hirudine, aanvankelijk afkomstig uit het speeksel van bloedzuigers (Hirudo medicinalis). Het wordt tegenwoordig als recombinant eiwit geproduceerd. Uit klinische onderzoeken blijkt dat recombinant hirudine en daarvan afgeleide varianten bij acute coronaire syndromen (instabiele angina pectoris en acuut myocardinfarct) en veneuze trombo-embolie een iets grotere antitrombotische effectiviteit hebben dan heparine, maar dat dit gepaard gaat met een aanzienlijk hogere kans op ernstige bloedingen. Daarnaast zijn er praktische nadelen aan deze anticoagulantia verbonden, zoals het alleen parenteraal kunnen toedienen en de noodzaak tot voortdurende monitoring van de intensiteit van antistolling. Andere parenterale directe trombineremmers zijn lepirudine en bivalirudine.

''Orale directe trombineremmers: dabigatran en argatroban''

Er zijn twee directe orale trombineremmers en meerdere in ontwikkeling. Dabigatran is recentelijk geregistreerd voor profylaxe van VTE na heup- en knieoperatie (Renovate, Remodel en Remobilize). Dabigatran wordt onderzocht in fase III studies bij VTE-therapie (Recover) en bij secundaire preventie (Remedy) alsook bij atriumfibrilleren (Rely) en is in deze studies non inferior of zelfs superieur ten opzichte van vitamine K antagonisten. Argatroban is door de FDA geregistreerd voor profylaxe en behandeling van VTE en dient als alternatief voor heparine bij mensen met heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT). Het wordt, in tegenstelling tot veel andere anticoagulantia, geheel via de lever geklaard en de halfwaardetijd is met ongeveer een uur kort. Edoxaban en betrixaban worden respectievelijk onderzocht in fase III en II trials.

== Couperen van nieuwe anticoagulantia ==

Bij nieuwe anticoagulantia bestaat meestal geen directe mogelijkheid om te couperen, wat noodzakelijk kan zijn in het geval van een ernstige bloeding of een indicatie voor een acute invasieve ingreep. Om pentasachariden te couperen, lijkt toediening van recombinant factor VIIa de beste optie. De gebiotinyleerde vorm van idraparinux kan worden geantagoneerd met avidine. Bij gebrek aan specifieke antidota ligt de nadruk op het bereiken van lokale hemostase en voldoende transfusie met packed cells en fresh frozen plasma. In levensbedriegende situaties zou zoals vermeld recombinant factor VIIa kunnen worden overwogen.

== Nieuwe antitrombotica bij speciale patiëntengroepen ==

Nieuwe anticoagulantia zijn doorgaans niet goed onderzocht bij mensen met bijzondere condities, die gepaard gaan met een verhoogd risico op trombose, zoals nierinsufficiëntie (klaring < 30 ml/min), zwangerschap, tijdens borstvoeding en ook niet bij patiënten met een extra hoog bloedings- of tromboserisico.

Antistolling

2010-06-29T14:04:49Z

Svanwissen: Created page with '== Antistolling == Meer dan één miljoen mensen in Nederland gebruiken enige vorm van antistolling ter preventie en/of behandeling van een trombotische aandoening. De ‘tradit...'

== Antistolling ==

Meer dan één miljoen mensen in Nederland gebruiken enige vorm van antistolling ter preventie en/of behandeling van een trombotische aandoening. De ‘traditionele’ vormen van antistolling en antibloedplaatjestherapie worden besproken evenals de nieuwe generatie antistollingsmiddelen.

'''''Vitamine-K-antagonisten'''''

Er zijn in Nederland twee cumarinederivaten, ook bekend als vitamine K antagonisten, geregistreerd. Dit zijn acenocoumarol (Sintrom) en fenprocoumon (Marcoumar). Beide medicijnen hebben hetzelfde werkingsmechanisme. Dit werkingsmechanisme berust op remming van het vitamine K metabolisme en daarmee de synthese van de vitamine K afhankelijke stollingsfactoren. De viamine K afhankelijke stollingsfactoren zijn: protrombine (factor II), factor VII, IX en X (zie figuur 1). Daarnaast worden ook proteine-S en -C geremd. De indicaties voor beide medicijnen zijn hetzelfde (zie tabel 1). Voor de verschillende indicaties zijn optimale antistollingsintensiteiten vastgesteld in verschillende onderzoeken. Deze antistollingsintensiteiten worden uitgedrukt in de international normalized ratio (INR). De INR is gebaseerd op de protrombinetijd en daarmee een afspiegeling van een tekort aan protrombine, factor VII en X. Controle van de INR en aanpassen van de dosering gebeuren in Nederland door de trombosedienst. Er zijn 62 trombosediensten in Nederland, verenigd in de Federatie van Nederlandse Trombosediensten.
Er worden internationaal twee target INR ranges aangehouden. De eerste target range (INR 2,0-3,0) wordt aangehouden voor vrijwel alle indicaties en de tweede target range (INR 2,5-3.5) wordt gebruikt voor mechanische kunstkleppen. Ook de contra-indicaties zijn voor beide medicijnen gelijk. De meeste contra-indicaties zijn relatief en dienen te worden afgewogen tegen de indicatie voor de vitamine K antagonisten (zie tabel 2). Cumarinederivaten zijn mogelijk teratogeen en worden dan ook afgeraden in de zwangerschap en vooral in het eerste trimester. Na de 36e week wordt het gebruik eveneens afgeraden vanwege bloedingscomplicaties tijdens en na de bevalling (ook bij de baby). Borstvoeding tijdens het gebruik van cumarinederivaten is geen probleem als het kind bij de borstvoeding de algemeen gebruikelijke dosering van vitamine K oraal krijgt toegediend.

'''''Acenocoumarol'''''

De halfwaardetijd van acenocoumarol ligt tussen acht en 11 uur. De werking is maximaal na 36-48 uur na het starten van de medicatie, en na het staken houdt de werking nog ongeveer 48 uur aan.
Er zijn verschillende startschema’s voor acenocoumarol in gebruik. Vaak wordt gestart met een dosering van 6 mg op dag 1, 4 mg op dag twee en 2 mg op dag drie, waarna op dag 4 de INR wordt bepaald en aan deze waarde de dosering wordt aangepast. De onderhoudsdosering is afhankelijk van veel verschillende zaken, waaronder dieet en comedicatie. Ook is de onderhoudhoudsdosering inter- en intra-individueel zeer verschillend. Daarnaast is de beoogde target INR range van belang voor de noodzakelijke dosis. Er moet daarom met enige regelmaat een INR worden bepaald. Uiteindelijk zal de dosering van acenocoumarol meestal tussen 1 en 8 mg per dag liggen.
Bijwerkingen van acenocoumarol zijn misselijkheid, diarree en dermatitis (jeuk). Zelden treedt haaruitval op. Tenslotte is vooral in het begin van de medicatietoediening bij patiënten met ernstige proteine-C- of proteine-S-deficientie purpura fulminans (met huidnecrose) beschreven. Dit is echter zeer zeldzaam.

'''''Fenprocoumon'''''

De halfwaardetijd van fenprocoumon is langer dan van acenocoumarol en bedraagt ongeveer 160 uur. De werking is maximaal na 48-72 uur na het starten van de medicatie. Na het staken van de medicatie houdt de werking nog ongeveer een tot twee weken aan. Er zijn verschillende startschema’s voor fenprocoumon in gebruik. Meestal wordt begonnen met een dosering van 6 mg op dag 1, 3 mg op dag twee, en 3 mg op dag drie, steeds in een dagelijkse dosering, waarna de INR wordt bepaald op dag 4 en aan deze waarde de dosering wordt aangepast. De onderhoudsdosering is afhankelijk van veel verschillende zaken, zoals dieet en comedicatie. Ook bij fenprocoumon is de onderhoudsdosering inter- en intra-individueel zeer verschillend. Daarnaast is de beoogde INR-range van belang voor de noodzakelijke dosis. Uiteindelijk zal de dosering van fenprocoumon meestal tussen 1,5 en 6 mg per dag liggen.
Misselijkheid, diarree en dermatitis (jeuk) kunnen als bijwerking optreden. Zelden wordt haaruitval gemeld. Incidenteel treedt hepatitis op, welke reversibel is. Tenslotte is vooral bij het starten van de medicatietoediening bij patiënten met ernstige proteine-C- of proteine-S-deficientie purpura fulminans (met huidnecrose) beschreven. Dit is echter zeer zeldzaam.

'''''Heparine'''''

In Nederland zijn op dit moment twee soorten heparine beschikbaar, namelijk ongefractioneerde heparine en laagmoleculairgewicht heparine (LMWH). Gemeenschappelijk aan deze middelen is dat de werking berust op binding van deze middelen aan het circulerende anticoagulans antitrombine (AT). Door deze directe binding aan AT wordt de anticoagulante werking van AT met een factor 500 versterkt. In deze verhoogde activiteitsvorm is AT zeer effectief in de remming van twee belangrijke stollingsfactoren, namelijk factor Xa en factor IIa (trombine). De belangrijkste verschillen tussen ongefractioneerde heparine en LMWH worden veroorzaakt door het verschil in ketenlengte van de polysachariden in deze middelen. Hierdoor ontstaat er een verschil in antistollingswerking, biologische beschikbaarheid, toediening en halfwaardetijd. Ongefractioneerde heparine bevat veel langeketenpolysachariden en heeft een hoog gemiddeld molecuulgewicht. De lange ketens van ongefractioneerde heparine zorgen voor binding van AT aan zowel factor Xa als factor IIa en geven een 1:1 remming van factor Xa en Factor IIa. LMWH bevat alleen de korte ketens van ongefractioneerde heparine (chemisch geknipt). Deze kortere ketens van LMW-heparine resulteren in een geringere factor IIa-remming dan factor Xa-remming door AT, in een ratio van ongeveer 1:3, en leiden dus tot een iets selectievere remming van het stollingssysteem (zie figuur 2).
Contra-indicaties voor LMWH en heparine gelden vooral voor therapeutische doseringen en minder stringent voor profylaxe. De eventuele contra-indicaties zullen per patiënt moeten worden geëvalueerd (zie tabel 3).

''Ongefractioneerde heparine''

Dit wordt intraveneus toegediend en de werking zet direct na toediening in. Door binding aan velerlei plasma-eiwitten is een oplaaddosering noodzakelijk om snel een therapeutisch niveau te bereiken. Er is veel variatie in dosering tussen patiënten en binnen 1 patiënt over de tijd door deze niet selectieve binding. De therapeutische halfwaardetijd ligt tussen 1 en 2 uur. Er wordt gestart met een intraveneuze bolus van 60 IE/kg (of 5000 IE), onmiddellijk gevolgd door een continue infusie van 1000 IE/uur. Na zes uur volgt er een controle met behulp van een aPTT en zo nodig bijstelling van continue infusie (zie tabel 4). Vervolgens zijn regelmatig controles van de aPTT nodig.
De korte therapeutische halfwaardetijd en de mogelijkheid de werking te couperen met protamine maken ongefractioneerde heparine zeer geschikt in de aanloop naar invasieve ingrepen. Tot kort voor de ingreep is hierdoor therapeutische antistolling mogelijk. Tevens kan het middel worden toegediend bij patiënten met een hoog bloedingsrisico en een indicatie voor antistollingstherapie.
Nadelen van heparine zijn de zeer variabele plasmaconcentraties, de frequente controles van de aPTT, de noodzaak tot intraveneuze toediening en de kans op antistofvorming (HIT).

Heparine wordt toegepast bij noodzaak tot:
• snelle uitwerking van antistolling (voor operaties of andere invasieve ingrepen en bij een hoog bloedingsrisico);
• tijdelijke antistolling bij patiënten met kunstkleppen;
• antistolling tijdens hemodialyse, percutane coronaire interventie (PCI) of coronary-artery bypass graft (CABG).

Bijwerkingen zijn bloedingen (hematurie, hematomen) en trombocytopenie. Zelden treden op: allergie (erythemen, asthma bronchiale, koorts, collaps, vaatkrampen), reversibele haaruitval, huidnecrose, priapisme, leverfunctiestoornissen en hyperkaliemie.

''Laagmoleculairgewicht heparine (LMWH)''

LMWH wordt subcutaan toegediend. Therapeutische plasmaspiegels worden ongeveer twee uur na toediening bereikt. De therapeutische halfwaardetijd is ongeveer 12 uur (bij Fraxodi® 24 uur). Injecties vinden een- of tweemaal daags plaats (bij profylaxe éénmaal daags). De dosering wordt afgestemd op het gewicht van de patiënt (bij profylaxe is er een standaarddosering). De adequate dosering verschilt per LMWH. Bij de behandeling van acute coronaire syndromen wordt tevens gestart met een intraveneuze oplaaddosis.
Het toedieninggemak, de stabiele antistollingsniveaus en de afwezige noodzaak tot controle (zoals aPTT bij ongefractioneerde heparine) hebben ertoe geleid dat voor zeer veel indicaties waarbij voorheen ongefractioneerde heparine de standaardtherapie was, nu LMWH wordt toegepast. Daarnaast is LMWH bij uitstek geschikt voor thuisbehandeling van trombose.
Nadelen van LMWH zijn de lange halfwaardetijd, slechts gedeeltelijk te couperen met protamine en kans op antistofvorming (HIT).

Het middel wordt toegepast ter:
• preventie van veneuze trombo-embolie;
• initiële behandeling van veneuze trombo-embolie;
• behandeling van acute coronaire syndromen (instabiele angina pectoris, non-ST-elevatie-myocardinfarct).

Bijwerkingen zijn bloedingen (hematurie, hematomen) en trombocytopenie. Zelden worden allergie (erythemen, asthma bronchiale) en leverfunctiestoornissen gezien.

Verkrijgbaar zijn: dalteparine (Fragmin®), enoxaparine (Clexane®), nadroparine (Fraxiparine®, Fraxodi®) en tinzaparine (Innohep®).

''Danaparoïde''

Een speciale plaats moet worden ingeruimd voor danaparoide (Orgaran®). Dit middel behoort tot de klasse van LMWH (in feite is het een ‘heparinoide’), maar onderscheidt zich door een sterke anti-factor Xa versus anti-factor IIa activiteit. De plaats van danaparoide is vooral als alternatief voor LMWH in geval van HIT-antistoffen of allergische reacties. De dosering bij preventie van trombose is 2 maal daags 750 IE subcutaan (s.c.) en bij behandeling van trombose 2500 IE als intraveneuze
(i.v.) bolus (als gewicht < 55 kg: 1250 IE en als gewicht 90 kg 3750 IE), gevolgd door 400 IE/uur in de eerste vier uur, 300 IE uur volgende vier uur en vervolgens 200 IE/uur. Na enkele dagen kan worden overgegaan op 3 dd 750 IE subcutaan. Controle van stollingstijden is bij therapeutische doses niet nodig. Desgewenst kan een anti-factor-Xa-concentratie worden gemeten.

== Antibloedplaatjestherapie ==

Bloedplaatjesaggregatie kan op drie manieren worden geremd (zie figuur 3), namelijk met: acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium, clopidogrel of prasugrel en IIb/IIIa-receptorantagonisten.

'''''Acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium'''''

De werking van acetylsalicylzuur berust op een irreversibele remming van cyclo-oxygenase (COX). Hierdoor wordt de omzetting van arachidonzuur naar tromboxaan-A2 onmogelijk gemaakt. Tromboxaan-A2 is een belangrijke agonist van de plaatjesaggregatie en is bovendien een vasoconstrictor. Aangezien versterking van bloedplaatjesactivatie door tromboxaan-A2 slechts een van de vele manieren is om tot bloedplaatjesaggregatie te komen, is het effect van acetylsalicylzuur op de bloedplaatjes relatief zwak. Desondanks heeft behandeling met Aspirine of Ascal duidelijk positieve effecten op de (secundaire) preventie van vooral arteriële trombose. Het antibloedplaatjeseffect van acetylsalicylzuur is dosisonafhankelijk. Tegenwoordig wordt over het algemeen een dosis acetylsalicylzuur van 80 tot 100 mg (in Amerika tot 375 mg) gebruikt. De bijwerkingen van acetylsalicylzuur zijn gastro-intestinale problemen (gastritis en ulceratie) en bloedingen. Deze bijwerkingen zijn wel dosisafhankelijk: hoe lager de dosis, des te kleiner is de kans op een bijwerking. Acetylsalicylzuur en andere NSAID’s remmen zowel cyclo-oxygenase-1 (COX-1) als COX-2. Tegenwoordig zijn er selectieve COX-2-remmers op de markt. Deze hebben een iets gunstiger bijwerkingenpatroon, dat wil zeggen minder gastro-intestinale bezwaren. Of deze middelen een gunstig effect hebben bij de preventie van trombotische aandoeningen is onduidelijk.

'''''Clopidogrel/prasugrel'''''

Clopidogrel (Plavix®) is het prototype van de klasse van thienopyridinederivaten. Clopidogrel is een oraal middel, waarvan vooral de door de lever geproduceerde metabolieten biologisch actief zijn. Het bloedplaatjesremmende effect van clopidogrel berust op antagonisme van de ADP-receptor op bloedplaatjes. Clopidogrel is een effectief antihemostatisch middel in een dosering van 75 mg eenmaal daags. In een groot onderzoek (CAPRIE) bleek het in geringe mate effectiever dan acetylsalicylzuur voor secundaire preventie van atherotrombotische aandoeningen bij patiënten met coronair lijden, cerebrovasculair lijden en perifeer vaatlijden. Met clopidogrel werden minder gastro-intestinale bijwerkingen gezien. Bij bijwerkingen van acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium kan clopidogrel dan ook worden overwogen. De combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel is zeer effectief bij het voorkomen van occlusie van coronaire stents, voor secundaire preventie bij patiënten met ernstig coronair lijden en na coronaire interventies (CURE studie). De combinatie is superieur aan het geven van alleen acetylsalicylzuur bij hoog risico patiënten. Zeldzame maar ernstige bijwerkingen van thienopyridinederivaten zijn het ontstaan van trombocytopenie of zelfs trombocytopenische trombotische purpura. Dit kwam overigens vooral voor bij de voorloper van clopidogrel, ticlopidine, een middel dat in Nederland niet meer wordt gebruikt. Bij clopidogrel zijn deze bijwerkingen zeer zeldzaam. Clopidogrel leidt wel tot een lichte toename van het bloedingsrisico. Acuut couperen van het antihemostatische effect is mogelijk door transfusie van bloedplaatjes.

'''''Glycoproteïne-IIb/IIIa-receptorantagonisten'''''

Het prototype van remmers van de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor is de gehumaniseerde monoklonale antistof abciximab. Glycoproteine-IIb/IIIa-receptorantagonisten competeren met fibrinogeenbinding aan de bloedplaatjes-IIb/IIIa-receptor en kunnen daarmee bloedplaatjesaggregatie volledig blokkeren. Uit grote onderzoeken met dit middel is de effectiviteit aangetoond van remming van de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor bij patiënten die coronaire angioplastiek al dan niet in combinatie met stentplaatsing ondergaan. Gebaseerd op dit succes en gezien de potentiële nadelen van infusie met een bij muizen opgewekte monoklonale antistof in combinatie met de relatief hoge prijs zijn inmiddels vele andere middelen ontwikkeld die eveneens in staat zijn de glycoproteine-IIb/IIIa-receptor te remmen. Deze middelen zijn effectief bij patiënten die (gecompliceerde) percutane coronaire revascularisatie procedures ondergaan. Orale glycoproteine-IIb-IIIa-receptorantagonisten zijn uitgebreid onderzocht in fase-III-onderzoeken. Tot op heden zijn deze geneesmiddelen niet succesvol gebleken in de secundaire preventie bij patiënten met atherotrombotische ziekten. Sommige onderzoeken laten zelfs een nadelig effect van deze behandeling zien. De belangrijkste bijwerking van glycoproteine-IIb-IIIa-antagonisten is een bloeding. Zeker in combinatie met andere anticoagulantia (zoals gebeurt bij intracoronaire interventies) is er een sterk verhoogd bloedingsrisico. Bij ernstige bloedingen is alleen bloedplaatjestransfusie effectief. Bij de monoklonale antistof (abciximab) kunnen (zelden) ook allergische of anafylactische reacties optreden of kan een immuungemedieerde trombopenie ontstaan.

'''''Trombolytica'''''

Antistollingsmiddelen zoals vitamine-K-antagonisten en heparine(derivaten) zijn in staat de stolling te remmen en de progressie van trombose te voorkomen. Deze medicamenten hebben echter geen belangrijke trombolytische eigenschappen. Oplossen van het stolsel gebeurt door het endogene
fibrinolytische systeem. Als een snellere oplossing van het stolsel noodzakelijk is, kan trombolytische therapie worden gegeven. Trombolytica zijn plasminogeenactivatoren (zie figuur 4) dan wel endogene activatoren (tissue-type plasminogen activator (t-PA) of urokinasetype plasminogen activator (u-PA)) Deze middelen kunnen of recombinant zijn vervaardigd of het zijn exogene plasminogeenactivatoren (zoals streptokinase) en kunnen in farmacologische doseringen worden toegediend (zie tabel trombolytica). Trombolytica zijn uiterst effectief bij de noodzaak tot snelle stolseloplossing, bijvoorbeeld bij acuut myocardinfarct, levensbedreigende longembolie, acuut
ischemisch herseninfarct of getromboseerde shunts. De belangrijkste bijwerking van trombolyse is (ernstige) bloeding. De kans op deze bijwerking dient bij de afweging om trombolyse voor een bepaalde indicatie te gebruiken zeker te worden meegenomen. De kans op een intracerebrale bloeding varieert tussen 0,5% (bij patiënten met een hartinfarct) en 2% bij patiënten met veneuze trombo-embolie. In de regel is het beter een fibrinespecifiek trombolyticum te gebruiken. Alle in Nederland gebruikte trombolytica (met uitzondering van urokinase) zijn fibrinespecifiek. Streptokinase is een lichaamsvreemd eiwit en kan (zeker bij eerdere blootstelling) ernstige allergische reacties veroorzaken. Alle andere beschikbare trombolytica zijn lichaamseigen of recombinant en daarbij is de kans op een allergische reactie zeer gering. In geval van ernstige bloeding dient de toediening van het trombolyticum direct te worden gestaakt. Toediening van plasma, fibrinogeenconcentraat en antifibrinolytica in hoge doseringen is in deze situatie gedeeltelijk effectief en kan worden overwogen.

== Nieuwe anticoagulantia ==

Tot enkele jaren geleden was het arsenaal van anticoagulantia zeer overzichtelijk. Er was ongefractioneerde heparine (UFH) of laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) en er waren vitamine-K-antagonisten (VKA). Belangrijke nadelen van bijvoorbeeld VKA gaven echter ruimte voor verbeteringen. Bij de nieuwe anticoagulantia kan onderscheid worden gemaakt tussen middelen die aangrijpen op de initiatie fase van de stollingscascade (zoals tissuefactor/factor-VIIa-complex), de acceleratie fase van de stollingscascade (zoals factor Xa, maar ook de cofactoren van de Xa-generatie) en uiteindelijk de trombineactivatie (zie figuur 5). Een ander onderscheid is te maken tussen directe en indirecte remmers. Hierbij werken de directe (trombine- en factor Xa-)remmers onafhankelijk en de indirecte remmers (synthetische pentasachariden) net als heparinen afhankelijk van het endogene anticoagulante antitrombine. Over het algemeen kunnen indirecte remmers (inhibitors) subcutaan worden geven, terwijl directe remmers in orale vorm beschikbaar zijn. In de regel is bij deze nieuwe anticoagulantia (als de nier- en leverfunctie goed is) geen monitoring nodig. Veelal werken deze nieuwe middelen direct na inname en behoort daarmee ook het onderscheid tussen de initiële en de vervolgfase van de te starten therapie, zoals nu met LMWH en VKA, tot het verleden. Het ligt in de rede dat dit alles patiënt vriendelijker is en mogelijk het aantal ziekenhuisopnamen en de zorgbehoefte zal verminderen. Het is vooralsnog niet duidelijk welke benadering de meeste effectiviteit en veiligheid zal opleveren. Mogelijk zal dit ook verschillen voor diverse klinische indicaties van antistolling. Zo zou op theoretische gronden remming van het tissuefactor/factor-VIIa-complex het effectiefst kunnen zijn bij preventie en behandeling van acute arteriële trombose op een gescheurde atherosclerotische plaque, omdat hierbij expressie van tissuefactor (weefseltromboplastine) door geactiveerde monocyten en macrofagen een belangrijke rol lijkt te spelen. Voor veneuze trombo-embolie (VTE) echter zou remming lager in de stollingscascade mogelijk effectiever zijn. Gespeculeerd wordt wel over een mogelijk reboundmechanisme van trombinegeneratie bij het stopzetten van de therapie met trombineremmers, hetgeen zou kunnen leiden tot meer events direct na het stoppen van de therapie. Uiteindelijk moeten deze overwegingen worden getoetst in vergelijkend klinisch onderzoek. Het ontwikkelen van nieuwe anticoagulantia is niet eenvoudig, zowel ten aanzien van effectiviteit (meestal in een non-inferiority design) als ten aanzien van veiligheid (toxiciteit en bloedingen). Zo werd de veelbelovende orale directe trombineremmer ximelagatran in de laatste fase van het onderzoek wegens levertoxiciteit van de markt gehaald. De optimale duur van behandeling bij VTE blijft ook met deze nieuwe middelen een lastig punt. Wel hebben grote studies vaak extensieonderzoeken, die het middel versus placebo doorzetten na de nu gangbare duur van behandeling. Dit kan bijdragen tot het antwoord op deze moeilijke vraag. De meeste onderzoeken hebben echter een korte follow-up na het stoppen met de behandeling, waardoor een eventueel catch-up-fenomeen niet aan het licht komt en nieuwe events met langer behandelen slechts worden uitgesteld.

'''''Remmers van de initiatie van de stolling'''''

Voor de remming van het tissuefactor/factor-VIIa-complex zijn momenteel drie manieren.
De eerste manier via de recombinant-tissue factor pathway inhibitor (TFPI) is tot op heden vooral in klinische onderzoeken bij patiënten met systemische stollingsactivatie en sepsis bestudeerd. Uit doseringsonderzoeken bleek de effectiviteit van dit middel bij het remmen van trombinegeneratie
in vivo, maar een placebo gecontroleerd onderzoek toonde geen daling van sterfte bij met recombinant-TFPI behandelde patiënten ten opzichte van de controle patiënten groep.
De tweede mogelijkheid is geïnactiveerd factor VIIa. Dit is recombinant factor VIIa, waarvan het reactieve centrum geblokkeerd is door een chemische verbinding. Hierdoor kan dit middel wel aan weefselfactor binden, maar verder geen katalytische activiteit uitoefenen, zodat een competitieve remming van het endogene actieve factor VII ontstaat. Geïnactiveerd factor VIIa wordt tot op heden vooral onderzocht bij patiënten die een percutane coronaire interventie ondergaan. De resultaten van deze onderzoeken zijn nog niet gepubliceerd.
Tenslotte is de recombinante versie van het uit het speeksel van de ‘hookworm’ afkomstige anticoagulans NAPc2 (recombinant nematode anticoagulant protein) een potente remmer van het tissuefactor/factor-VIIa complex in aanwezigheid van factor Xa. Hierdoor zou theoretisch vooral antitrombotische activiteit op plaatsen van verhoogde stollingsactiviteit ontstaan.
Van deze drie is deze laatste manier waarschijnlijk het meest belovend. Onderzoeken ter preventie van veneuze trombose na orthopedische chirurgie en arteriële trombose bij electieve PTCA suggereren dat r-NAPc2 een effectief en veilig antistollingsmiddel is. Het kan eenmaal per 48 uur subcutaan worden toegediend. Niettemin gaat de meeste aandacht op dit moment uit naar de nieuwe anticoagulantia die de volgende fasen in de stollingscascade van acceleratie en trombinegeneratie beïnvloeden.

'''''Remmers van de acceleratie van de stolling'''''

Specifieke factor-Xa-remming lijkt een aantrekkelijk aangrijpingspunt. Hiervan bestaan intussen zowel parenterale als orale vormen. Daarnaast is zijn er orale trombine remmers beschikbaar.

''Subcutane factor-Xa-remmers: Pentasachariden (fondaparinux en idraparinux)''

Pentasachariden zijn synthetische middelen die specifiek factor Xa remmen via selectieve binding aan antitrombine. Pentasachariden hebben een goede biologische beschikbaarheid na subcutane toediening en een voorspelbare farmacokinetiek, zodat laboratoriumcontrole van de intensiteit van antistolling niet noodzakelijk is (tenzij er een gestoorde nierfunctie is met een creatinineklaring 30 ml/min). De twee pentasachariden die in klinische onderzoeken zijn bestudeerd, zijn fondaparinux en idraparinux. Beide bevatten de vijf suikers aanwezig in heparine die de interactie met antitrombine aangaat (zie figuur 6). Heparine werkt door een 1000-voudige potentiering van het effect van de fysiologische stollingsremmer antitrombine (AT). Heparine bestaat uit een keten van sacharide-eenheden met een variabele lengte. De remming van trombine door heparine berust op binding van heparine aan antitrombine (AT) door middel van een unieke sequentie van vijf sacharide-eenheden (‘pentasacharide’). Daarnaast is binding van heparine aan trombine door op zijn minst 12 sacharideeenheden essentieel. Voor de remming door heparine van factor Xa is alleen binding van de pentasacharidesequentie aan antitrombine noodzakelijk. Lange heparineketens kunnen dus zowel factor IIa als factor Xa remmen, terwijl kortere ketens alleen factor Xa kunnen remmen. Op basis hiervan is duidelijk dat laagmoleculairgewichtheparine (met relatief kortere ketens) meer effectief factor Xa dan factor IIa kan remmen. Synthetische pentasachariden bestaan alleen uit een pentasacharidesequentie die aan antitrombine bindt en hebben dus exclusief factor-X-remmende eigenschappen. Door een chemische modificatie van fondaparinux is idraparinux ontstaan. Het belangrijkste verschil tussen deze middelen is de halfwaardetijd, die bij fondaparinux 15-20 uur bedraagt en bij idraparinux tot 5,5 dag kan oplopen, waardoor wekelijkse dosering mogelijk is (en subcutane toediening dus minder belastend voor de patiënt is). Fondaparinux is effectiever gebleken bij de preventie van postoperatieve trombose in vergelijking met standaard LWMH behandeling. Bij de initiële behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) bleek fondaparinux ten minste even effectief en veilig als behandeling met LMWH. Ook in de cardiologie bleek fondaparinux effectiever dan UFH bij ST-elevatie myocardinfarct. De langwerkende pentasacharide idraparinux is onderzocht als vervanging van de combinatie van LMWH met vitamine-K-antagonisten bij patiënten met DVT of LE. Idraparinux voldeed aan de non-inferiority-criteria bij patiënten met DVT, maar liet ook meer bloedingen zien. Voor longembolie was er voorts een twee keer verhoogde recidiefkans op VTE bij idraparinux. Het middel was daarmee inferieur aan de standaard behandeling.

''Orale factor-Xa-remmers: direct small molecules (rivaroxaban en apixaban)''

Rivaroxaban is een orale directe factor-Xa-remmer met een werking binnen twee uur en een halfwaardetijd van vier tot zes uur met een goede en voorspelbare biologische beschikbaarheid. Het wordt uitgeschieden via de urine en de gal. Rivaroxaban lijkt veelbelovend bij primaire profylaxe van VTE na operaties voor totale heupprothese en knieprothese, met een reductie tot 50% van VTE in vergelijking met LMWH enoxaparine, zonder toename van bloedingen (RECORD onderzoeken). De effectiviteit en veiligheid bij secundaire profylaxe van VTE (Eistein studies) is aangetoond. De resultaten over de effectiviteit bij het voorkomen van ischemische cerebrovasculaire incidenten bij atriumfibrilleren (Rocket-AF) wordt binnenkort verwacht. Recentelijk voldeed apixaban, een andere nieuwe orale selectieve factor-Xa-remmer, niet aan de criteria van het non-inferiority-design in vergelijking met LMWH enoxaparine bij de preventie van symptomatische VTE na orthopedische ingrepen, al liet het wel minder bloedingen zien. Het fase-II onderzoek bij de therapeutische behandeling van VTE lijkt wel veelbelovend met een grotere effectiviteit zonder toename van bloedingen in vergelijking met enoxaparine en warfarine. Daarnaast wordt apixaban als een van de weinige middelen in een apart onderzoek getest ter voorkoming van VTE bij patiënten met uitgezaaide maligniteit.

''Directe trombineremmers''

Directe trombineremmers werken onafhankelijk van antitrombine. Het prototype van de directe trombineremmer is hirudine, aanvankelijk afkomstig uit het speeksel van bloedzuigers (Hirudo medicinalis). Het wordt tegenwoordig als recombinant eiwit geproduceerd. Uit klinische onderzoeken blijkt dat recombinant hirudine en daarvan afgeleide varianten bij acute coronaire syndromen (instabiele angina pectoris en acuut myocardinfarct) en veneuze trombo-embolie een iets grotere antitrombotische effectiviteit hebben dan heparine, maar dat dit gepaard gaat met een aanzienlijk hogere kans op ernstige bloedingen. Daarnaast zijn er praktische nadelen aan deze anticoagulantia verbonden, zoals het alleen parenteraal kunnen toedienen en de noodzaak tot voortdurende monitoring van de intensiteit van antistolling. Andere parenterale directe trombineremmers zijn lepirudine en bivalirudine.

''Orale directe trombineremmers: dabigatran en argatroban''

Er zijn twee directe orale trombineremmers en meerdere in ontwikkeling. Dabigatran is recentelijk geregistreerd voor profylaxe van VTE na heup- en knieoperatie (Renovate, Remodel en Remobilize). Dabigatran wordt onderzocht in fase III studies bij VTE-therapie (Recover) en bij secundaire preventie (Remedy) alsook bij atriumfibrilleren (Rely) en is in deze studies non inferior of zelfs superieur ten opzichte van vitamine K antagonisten. Argatroban is door de FDA geregistreerd voor profylaxe en behandeling van VTE en dient als alternatief voor heparine bij mensen met heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT). Het wordt, in tegenstelling tot veel andere anticoagulantia, geheel via de lever geklaard en de halfwaardetijd is met ongeveer een uur kort. Edoxaban en betrixaban worden respectievelijk onderzocht in fase III en II trials.

== Couperen van nieuwe anticoagulantia ==

Bij nieuwe anticoagulantia bestaat meestal geen directe mogelijkheid om te couperen, wat noodzakelijk kan zijn in het geval van een ernstige bloeding of een indicatie voor een acute invasieve ingreep. Om pentasachariden te couperen, lijkt toediening van recombinant factor VIIa de beste optie. De gebiotinyleerde vorm van idraparinux kan worden geantagoneerd met avidine. Bij gebrek aan specifieke antidota ligt de nadruk op het bereiken van lokale hemostase en voldoende transfusie met packed cells en fresh frozen plasma. In levensbedriegende situaties zou zoals vermeld recombinant factor VIIa kunnen worden overwogen.

== Nieuwe antitrombotica bij speciale patiëntengroepen ==

Nieuwe anticoagulantia zijn doorgaans niet goed onderzocht bij mensen met bijzondere condities, die gepaard gaan met een verhoogd risico op trombose, zoals nierinsufficiëntie (klaring < 30 ml/min), zwangerschap, tijdens borstvoeding en ook niet bij patiënten met een extra hoog bloedings- of tromboserisico.

Main Page

2010-04-13T13:20:19Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Interpretatie stollingsonderzoek]]
* [[Trombofilie]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Veneuze trombose]]
* [[Arteriële trombose]]
* [[Antistolling]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi

Arteriële trombose

2010-04-13T12:49:35Z

Svanwissen:

== Perifeer vaatlijden ==

Perifeer vaatlijden wordt gekenmerkt door progressieve stenosering of occlusie van arteriële bloedvaten in de onderste extremiteiten. Klachten van verminderde doorbloeding kunnen variëren van inspanningsgerelateerde claudicatieklachten tot manifeste ischemische veranderingen. Van belang is dat perifeer vaatlijden een van de manifestaties van gegeneraliseerde atherosclerose is. Dit laatste wordt geïllustreerd door het feit dat het merendeel van de patiënten met perifeer vaatlijden een grotere kans hebben op een acuut coronaire event dan op progressie van het perifeer vaatlijden (zie figuur 1). De belangrijkste risicofactoren voor chronisch perifeer vaatlijden zijn roken, diabetes mellitus, dyslipidemie en hypertensie.

[[File:Fig_1_-_final.svg|thumb|none|600px]]

'''''Roken'''''

Veel onderzoeken hebben bevestigd dat roken is geassocieerd met een vier- tot tienvoudig verhoogd risico op perifeer vaatlijden. Daarnaast hebben rokers sneller claudicatieklachten, hebben ze een langere herstelperiode nodig alvorens de klachten verdwijnen evenals een slechtere prognose na perifere bypasschirurgie. Dat roken een van de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaatziekten is, wordt bevestigd doordat een rokende patiënt met perifeer vaatlijden een risico van 40-50% heeft om binnen tien jaar te overlijden aan een myocardinfarct.

'''''Diabetes mellitus'''''

De forse toename van diabetes mellitus type 2 draagt in belangrijke mate bij tot de stijgende incidentie van perifeer vaatlijden. Naar schatting 40% van de patiënten met perifeer vaatlijden heeft tevens diabetes mellitus, waarbij moet worden aangetekend dat bij 50% van alle onderbeenamputaties diabetes een belangrijke factor is (conform een 40-voudig verhoogd risico op amputatie bij diabetespatienten). Bij diabetes is ook frequent sprake van media calcificaties en ernstige distale atherosclerotische afwijkingen.

'''''Dyslipidemie'''''

Elke stijging van 0,25 mmol/l van het totaal cholesterol geeft een toename van 10% risico op perifeer vaatlijden. Verhogong van het LDL-cholesterol, verlaging van het HDL-cholesterol en/of de stapeling van remnant-deeltjes zijn alle geassocieerd met perifeer vaatlijden.

'''''Hypertensie'''''

Hypertensie, vooral graad II en hoger (dat is systolisch boven160 mmHg en/of diastolisch boven100 mmHg), is een belangrijke risicofactor voor claudicatio intermittens en andere vormen van arteriële trombose.

'''''Hyperhomocysteïnemie'''''

Een verhoogde concentratie van homocysteine, een metaboliet dat tijdens het verwerken van methionine naar cysteine onstaat, is geassocieerd met vaatlijden in het algemeen en perifeer vaatlijden in het bijzonder. Dat is zowel aangetoond in case-control-onderzoeken als in prospectieve onderzoeken.

== Claudicatio intermittens ==

Vaak presenteren patiënten met perifere atherosclerose zich met claudicatio intermittens, al zijn er vele andere mogelijke oorzaken van deze klachten (zie tabel 1). Het onderscheid tussen claudicatio intermittens en andere oorzaken van klachten in de benen is vaak lastig. Meestal is aanvullend onderzoek nodig. Er zijn verschillende ziektebeelden die net als claudiactio intermittens klachten in de benen kunnen geven (zie tabel 2). Voor classificatie van chronische perifere arteriële ziekte kan van de stagiering volgens Fontaine of de categorieën van Rutherford worden gebruikgemaakt (zie tabel 3).

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 1: Differentiaal diagnostische overwegingen bij claudicatio intermittens'''
! style="width:350px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Belangrijkste oorzaak
|-
| Arterieel vaatlijden
|-
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Andere oorzaken
|-
| Acuut arterieel event (dissectie, embolie, trombose, trauma)
|-
| Adventitiële cysteziekte
|-
| Aortacoarctatie
|-
| Arteriële fibrodysplasie
|-
| Arteriële tumor
|-
| Ergottoxiciteit
|-
| Iliacale endofibrose bij atleten
|-
| Geoccludeerde limb-aneurysma's
|-
| Popliteale arterie entrapment
|-
| Pseudoxanthoma elasticum
|-
| Radiatiefibrose
|-
| Retroperitoneale fibrose
|-
| Takayasu's arteriitis
|-
| Temporele arteriitis
|-
| Thoracic outlet-syndroom
|-
| Tromboangiitis obliterans (ziekte van Buerger)
|-
| Vasospasmen
|}

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 2: Ziektebeelden die klachten in de benen kunnen geven'''

! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Conditie
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Locatie van pijn of klachten
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Aard van klachten
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Relatie met beweging
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Invloed van rust
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Invloed van lichaams-houding
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Overig

|-
| valign="top" | Claudicatio intermittens
| valign="top" | Bilspier, heup, kuit of (zelden) voet
| valign="top" | Krampend, stekend, vermoeid, zwakte
| valign="top" | Na enige beweging
| valign="top" | Snel verdwijnen van klachten
| valign="top" | Geen
| valign="top" | Herhaalbaar

|-
| valign="top" | Zenuw-wortel-compressie (bijvoor-beeld hernia)
| valign="top" | Uitstralend naar been, meestal achterzijde
| valign="top" | Scherpe, schientende pijn
| valign="top" | Snel, vaak direct bij start bewegen
| valign="top" | Geen snel herstel (ook vaak in rust klachten)
| valign="top" | Klachten kunnen afnemen bij aanpassen rugpositie
| valign="top" | Rugproblemen in voorgeschiedenis

|-
| valign="top" | Spinale stenose
| valign="top" | Heup, bilspier (volgt dermatoom)
| valign="top" | Spierzwakte meer aanwezig dan pijn
| valign="top" | Na lopen of staan
| valign="top" | Klachten na verandering positie
| valign="top" | Herstel na buiging van lumbale wervelko-lom
| valign="top" | Veel rugklachten, kan worden uitgelokt door verhoogde intra-abdominale druk

|-
| valign="top" | Heupartritis
| valign="top" | Heup, dijbeen, bilspier
| valign="top" | Pijnlijk gevoel, meestal beperkt tot heup- en bilregio
| valign="top" | Na variabele mate van beweging
| valign="top" | Rust levert geen snel herstel (en klachten kunnen in rust aanwezig zijn)
| valign="top" | Zitten is meest comfortabel zodra er geen gewicht op benen drukt
| valign="top" | Invloed van weer

|-
| valign="top" | Veneuze claudicatie
| valign="top" | Gehele been, meestral ernstigst in heup en lies
| valign="top" | Gespannen gevoel, pijn
| valign="top" | Na lopen
| valign="top" | Verdwijnt langzaam
| valign="top" | Versneld herstel bij omhoog leggen been
| valign="top" | Diepe veneuze trombose in voorgeschiedenis, oedeem
|}

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 3: Classificatie van chronische perifere arteriële ziekte'''

! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" colspan="2" | Fontaine
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" colspan="3" | Rutherford

|-
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Stadium
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Klinish
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Graad
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Categorie
! style="width:130px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Klinisch

|-
| align="center" | I
| align="center" | Asymptomatisch
| align="center" | 0
| align="center" | 0
| align="center" | Asymptomatisch

|-
| align="center" | IIa
| align="center" | Milde claudicatie
| align="center" | I
| align="center" | 1
| align="center" | Milde claudicatie

|-
| align="center" rowspan="2" | IIb
| align="center" rowspan="2" | Matige tot ernstige claudicatie
| align="center" | I
| align="center" | 2
| align="center" | Matige claudicatie

|-
| align="center" | I
| align="center" | 3
| align="center" | Ernstige claudicatie

|-
| align="center" valign="top" | III
| align="center" valign="top" | Ischemisch pijn in rust
| align="center" valign="top" | II
| align="center" valign="top" | 4
| Ischemische pijn in rust

|-
| align="center" rowspan="2" | IV
| align="center" rowspan="2" | Ulceratie of gangreen
| align="center" | III
| align="center" | 5
| align="center" | Weefselverlies klein

|-
| align="center" | III
| align="center" | 6
| align="center" | Weefseverlies groot
|}

'''''Enkel-armindex'''''

De enkel-armindex (EAI) is het begin van de aanvullende diagnostiek bij symptomatische patiënten. Afhankelijk van de uitslag kan verder onderzoek worden overwogen (zie figuur 2). Het meten van de systolische bloeddruk aan de enkel en de arm is een relatief eenvoudige en goedkope methode om de klinische verdenking op een arteriële occluderende ziekte te bevestigen. De berekening van de EAI wordt gedaan door met doppleronderzoek de systolische bloeddruk in de arteria brachialis, tibialis posterior en dorsalis pedis te meten. De hoogste van vier metingen in de enkels en voeten wordt dan gedeeld door de hoogste van de twee brachialismetingen. Een EAI kleiner dan 0,90 is bewijzend voor perifere atherosclerose. Een lage EAI is geassocieerd met een verhoogd risico op coronaire hartziekten, CVA, TIA, progressieve nierziekte en mortaliteit. Een verhoogde EAI-uitslag kan worden verkregen bij gecalcificeerde vaten die niet meer goed samendrukbaar zijn. Dit resulteert dan in foutief verhoogde bloeddrukwaarden. Dus een EAI boven de 1,3 is verdacht voor verkalkte vaten. Een EAI boven de 1,4 is geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico en meer voorkomen van claudicatieklachten.

[[File:Fig_2_-_final.svg|thumb|none|600px]]

'''''Duplexechografie'''''

Duplexechografie kan worden gebruikt om de anatomie en hemodynamiek van een stenose in beeld te brengen. Met duplex kan de bloedstroom in beeld worden gebracht. Bij progressieve atherosclerose zal de golfvorm van de bloedstroom veranderen (zie figuur 3).

[[File:Fig_3_-_final.svg|thumb|none|500px]]

'''''Overige onderzoeken'''''

Andere niet-invasieve onderzoeksmethoden om perifere atherosclerose in beeld te brengen zijn onder meer teendrukmetingen en magnetic resonance angiography (MRA). Bij teendrukmetingen wordt met behulp van kleine manchetten een occlusie in de tenen verkregen. De bloeddruk in de tenen kan worden bepaald bij het verdwijnen van de pulsaties. Deze methode kan ook voor de vingers worden gebruikt. Als een revascularisatie wordt overwogen, wordt vaak een MRA of multidetector
computed tomography met contrast (CT-angio) verricht om alle vaten goed in beeld te krijgen.

== Acute arteriële trombose ==

Acute ischemie van het been wordt gedefinieerd als een plotseling verminderde doorbloeding van het been, die een potentiële bedreiging vormt voor de levensvatbaarheid van het been bij patiënten, die zich binnen twee weken na het ontstaan van de klachten presenteren. De klachten worden gekarakteriseerd door ischemische rustpijn, ischemische ulcera en/of gangreen. De morbiditeit en de mortaliteit zijn hoog. Snelle diagnostiek en behandeling zijn essentieel. Er zijn drie oorzaken aan te wijzen, te weten arteriële trombose, arteriële embolie en arterieel trauma.

'''''Arteriële embolie'''''

Van alle arteriële embolieën komt 80% vanuit het hart, waarbij overigens de lagere extremiteiten veel vaker zijn aangedaan dan de bovenste extremiteiten. Oorzaken in het hart zijn trombusformatie in het linkerventrikel na een myocardinfarct en trombus uit het atrium bij patiënten met boezemfibrilleren. Bij 20% van de patiënten is de herkomst van de arteriële embolie uit aneurysma’s of atherosclerotische laesies.

'''''Arteriële trombose'''''

Bij atherosclerose komt obstructie door trombose van een al aanwezige stenotische arterie vaak voor. Hiervoor zijn 2 oorzaken:
1) Progressieve atherosclerotische vernauwing van de arterie, zich uitend in verminderde bloeddoorstroming, stase en eventueel trombose.
2) Bloeding in een atherosclerotische plaque en lokale hypercoagulabiliteit.

Ischemie bij trombose is meestal minder ernstig dan bij een acuut embolisch event. Arteriële trombose ontstaat namelijk vaak geleidelijker, waardoor zich collateralen hebben kunnen vormen. Bij het antifosfolipidensyndroom en bij hyperhomocysteinemie is er een verhoogd risico op arteriële trombose. Alle overige oorzaken van verhoogde stollingsneiging hebben meer invloed op het veneuze systeem dan op het arteriële.

'''''Arterieel trauma'''''

Een acute arteriële occlusie als complicatie van vasculaire of cardiale diagnostiek en interventies komt regelmatig voor. De gerapporteerde incidentie van arteriële complicaties na een hartkatheterisatie loopt uiteen van 1,5 tot 9%. Chirurgische interventie is hierbij vrijwel altijd noodzakelijk. De oorzaak is meestal een intimaflap of dissectie. Ook kunnen zich trombo-embolieën vormen op de kathetertip die loslaten bij het verwijderen van de sheat.
Acute arteriële ischemie wordt gekenmerkt door de vijf P’s. Dit zijn pain, pulselessness, pallor, paralysis en paresthesias. Daarnaast kunnen occlusies in de kleinere vaten het blue toe-syndroom veroorzaken. De TransAtlantic Inter-Society Consensus Document on Management of Peripheral Arterial Disease (TASC) heeft op basis van klinische bevindingen een classificatie samengesteld die de ernst van de situatie aangeeft (zie tabel 4).

''Pain''

Beoordeeld moet worden of de patiënt al langer klachten had van chronische ischemie. Een acuut event bij een daarvoor klachtenvrije patiënt is meer typisch voor een embolische oorzaak, terwijl geleidelijk ontstaan van de klachten bij een patiënt met chronische ischemie eerder wijst op afsluiting door trombose.

''Pulse''

Als pulsaties niet voelbaar zijn, moet een dopplermeting worden gebruikt. Een bedreigd been zonder groot polsdeficit is zeldzaam. Hierbij kan ook het andere, asymptomatische, been worden beoordeeld. Als hierbij ook afwijkende pulsaties worden gevonden, is trombose waarschijnlijker.

''Pallor''

De huid moet worden onderzocht op temperatuur (koud), kleur (bleek) en capillary refill (vertraagd). Ook kan de huid worden onderzocht op tekenen van chronische arteriële insufficiëntie (atrofie van de huid, verlies van haar, verdikte nagels).

''Paralysis''

Aantasting van de zenuwen uit zich in eerste instantie door een doof gevoel en paresthesieen. Verlies van de motorische functie duidt vaak op vergevorderde ischemie.

''Blue toe-syndroom''

Bij het blue toe-syndroom ontstaan plotseling koude, pijnlijke, cyanotische tenen of een cyanotische voorvoet, maar met meestal sterke pulsaties van arteria dorsalis pedis en een warme voet. De oorzaak is meestal een embolische occlusie vanuit atherotrombotische vaten die meer proximaal gelegen zijn.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 4: TASC-classificatie'''

! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" rowspan="2" colspan="2" | Categorie
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" rowspan="2" | Beschrijving/ prognose
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" colspan="2" | Bevindingen
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" colspan="2" | Doppler
|-
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Gevoelsverlies
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Krachtsverlies
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Arterieel
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Veneus

|-
| valign="top" | I
| valign="top" | Levensvatbaar
| valign="top" | Niet direct bedreigd
| valign="top" | Geen
| valign="top" | Geen
| valign="top" | Hoorbaar
| valign="top" | Hoorbaar

|-
| II
| Bedreigd
|
|
|
|
|

|-
| valign="top" | IIa
| valign="top" | Marginaal
| valign="top" | Te redden indien snel behandeld
| valign="top" | Minimaal (tenen)of geen
| valign="top" | Geen
| valign="top" | (Vaak) onhoorbaar
| valign="top" | Hoorbaar

|-
| valign="top" | IIb
| valign="top" | Direct
| valign="top" | Te redden indien directe revascularisatie
| valign="top" | Meer dan tenen alleen, rustpijn
| valign="top" | Mild, matig
| valign="top" | Vrijwelallijd onhoorbaar
| valign="top" | Hoorbaar

|-
| valign="top" | III
| valign="top" | Onherstelbaar
| valign="top" | Groot weefselverlies of zenuwschade onvermijdbaar
| valign="top" | Ernstig, anesthesie
| valign="top" | Ernstig, paralyse (rigor)
| valign="top" | Onhoorbaar
| valign="top" | Onhoorbaar
|}

== Angiografie ==

Meestal is verdere beeldvorming noodzakelijk door middel van angiografie. Naast gedetailleerde beeldvorming van de arteriële anatomie kan angiografie een onderscheid maken tussen een embolie en trombose. Afhankelijk van de bevindingen bij angiografie kan worden overgegaan tot radiologische of chirurgische interventie. Indien een been ernstig bedreigd is, kan worden overwogen direct over te gaan tot chirurgische interventie met intraoperatieve angiografie.

== Boezemfibrilleren ==

De meest voorkomende ritmestoornis die aanleiding geeft tot trombotische complicaties, is boezemfibrilleren (BF). Boezemfibrilleren is een supraventriculaire ritmestoornis die wordt gekenmerkt door ongecoördineerde elektrische activatie en daardoor een gestoorde mechanische functie van de atria. De verminderde atriale contracties met als gevolg stase van bloed in het linkeratrium is in belangrijke mate verantwoordelijk voor het ontstaan van trombi. BF is een onafhankelijke risicofactor voor het krijgen van een herseninfarct. De incidentie van een herseninfarct bij patiënten met BF stijgt van 1,3% per jaar in de leeftijdscategorie 50 tot 59 jaar tot 5,1% per jaar in de leeftijdscategorie 80 tot 89 jaar. De kans op trombo-embolieen bij BF is mede afhankelijk van een aantal klinische factoren en echocardiografische parameters (tabel BF en risicofactoren voor trombose). Slechts een kwart van de patiënten met BF heeft geen additionele klachten. Het trombo-embolierisico bij chronisch en paroxismaal BF lijkt identiek. Waarschijnlijk zal het beschermende effect van antitrombotica daarom niet veel verschillen. De kans op trombo-embolieen bij BF in combinatie met reumatische klepvitia wordt verondersteld zo groot te zijn dat behandeling met vitamine-K-antagonisten geïndiceerd is, ondanks het ontbreken van gecontroleerde onderzoeken.

Arteriële trombose

2010-04-13T12:48:36Z

Svanwissen: Created page with '== '''Perifeer vaatlijden''' == Perifeer vaatlijden wordt gekenmerkt door progressieve stenosering of occlusie van arteriële bloedvaten in de onderste extremiteiten. Klachten v...'

== '''Perifeer vaatlijden''' ==

Perifeer vaatlijden wordt gekenmerkt door progressieve stenosering of occlusie van arteriële bloedvaten in de onderste extremiteiten. Klachten van verminderde doorbloeding kunnen variëren van inspanningsgerelateerde claudicatieklachten tot manifeste ischemische veranderingen. Van belang is dat perifeer vaatlijden een van de manifestaties van gegeneraliseerde atherosclerose is. Dit laatste wordt geïllustreerd door het feit dat het merendeel van de patiënten met perifeer vaatlijden een grotere kans hebben op een acuut coronaire event dan op progressie van het perifeer vaatlijden (zie figuur 1). De belangrijkste risicofactoren voor chronisch perifeer vaatlijden zijn roken, diabetes mellitus, dyslipidemie en hypertensie.

[[File:Fig_1_-_final.svg|thumb|none|600px]]

'''''Roken'''''

Veel onderzoeken hebben bevestigd dat roken is geassocieerd met een vier- tot tienvoudig verhoogd risico op perifeer vaatlijden. Daarnaast hebben rokers sneller claudicatieklachten, hebben ze een langere herstelperiode nodig alvorens de klachten verdwijnen evenals een slechtere prognose na perifere bypasschirurgie. Dat roken een van de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaatziekten is, wordt bevestigd doordat een rokende patiënt met perifeer vaatlijden een risico van 40-50% heeft om binnen tien jaar te overlijden aan een myocardinfarct.

'''''Diabetes mellitus'''''

De forse toename van diabetes mellitus type 2 draagt in belangrijke mate bij tot de stijgende incidentie van perifeer vaatlijden. Naar schatting 40% van de patiënten met perifeer vaatlijden heeft tevens diabetes mellitus, waarbij moet worden aangetekend dat bij 50% van alle onderbeenamputaties diabetes een belangrijke factor is (conform een 40-voudig verhoogd risico op amputatie bij diabetespatienten). Bij diabetes is ook frequent sprake van media calcificaties en ernstige distale atherosclerotische afwijkingen.

'''''Dyslipidemie'''''

Elke stijging van 0,25 mmol/l van het totaal cholesterol geeft een toename van 10% risico op perifeer vaatlijden. Verhogong van het LDL-cholesterol, verlaging van het HDL-cholesterol en/of de stapeling van remnant-deeltjes zijn alle geassocieerd met perifeer vaatlijden.

'''''Hypertensie'''''

Hypertensie, vooral graad II en hoger (dat is systolisch boven160 mmHg en/of diastolisch boven100 mmHg), is een belangrijke risicofactor voor claudicatio intermittens en andere vormen van arteriële trombose.

'''''Hyperhomocysteïnemie'''''

Een verhoogde concentratie van homocysteine, een metaboliet dat tijdens het verwerken van methionine naar cysteine onstaat, is geassocieerd met vaatlijden in het algemeen en perifeer vaatlijden in het bijzonder. Dat is zowel aangetoond in case-control-onderzoeken als in prospectieve onderzoeken.

== Claudicatio intermittens ==

Vaak presenteren patiënten met perifere atherosclerose zich met claudicatio intermittens, al zijn er vele andere mogelijke oorzaken van deze klachten (zie tabel 1). Het onderscheid tussen claudicatio intermittens en andere oorzaken van klachten in de benen is vaak lastig. Meestal is aanvullend onderzoek nodig. Er zijn verschillende ziektebeelden die net als claudiactio intermittens klachten in de benen kunnen geven (zie tabel 2). Voor classificatie van chronische perifere arteriële ziekte kan van de stagiering volgens Fontaine of de categorieën van Rutherford worden gebruikgemaakt (zie tabel 3).

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 1: Differentiaal diagnostische overwegingen bij claudicatio intermittens'''
! style="width:350px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Belangrijkste oorzaak
|-
| Arterieel vaatlijden
|-
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Andere oorzaken
|-
| Acuut arterieel event (dissectie, embolie, trombose, trauma)
|-
| Adventitiële cysteziekte
|-
| Aortacoarctatie
|-
| Arteriële fibrodysplasie
|-
| Arteriële tumor
|-
| Ergottoxiciteit
|-
| Iliacale endofibrose bij atleten
|-
| Geoccludeerde limb-aneurysma's
|-
| Popliteale arterie entrapment
|-
| Pseudoxanthoma elasticum
|-
| Radiatiefibrose
|-
| Retroperitoneale fibrose
|-
| Takayasu's arteriitis
|-
| Temporele arteriitis
|-
| Thoracic outlet-syndroom
|-
| Tromboangiitis obliterans (ziekte van Buerger)
|-
| Vasospasmen
|}

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 2: Ziektebeelden die klachten in de benen kunnen geven'''

! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Conditie
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Locatie van pijn of klachten
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Aard van klachten
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Relatie met beweging
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Invloed van rust
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Invloed van lichaams-houding
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Overig

|-
| valign="top" | Claudicatio intermittens
| valign="top" | Bilspier, heup, kuit of (zelden) voet
| valign="top" | Krampend, stekend, vermoeid, zwakte
| valign="top" | Na enige beweging
| valign="top" | Snel verdwijnen van klachten
| valign="top" | Geen
| valign="top" | Herhaalbaar

|-
| valign="top" | Zenuw-wortel-compressie (bijvoor-beeld hernia)
| valign="top" | Uitstralend naar been, meestal achterzijde
| valign="top" | Scherpe, schientende pijn
| valign="top" | Snel, vaak direct bij start bewegen
| valign="top" | Geen snel herstel (ook vaak in rust klachten)
| valign="top" | Klachten kunnen afnemen bij aanpassen rugpositie
| valign="top" | Rugproblemen in voorgeschiedenis

|-
| valign="top" | Spinale stenose
| valign="top" | Heup, bilspier (volgt dermatoom)
| valign="top" | Spierzwakte meer aanwezig dan pijn
| valign="top" | Na lopen of staan
| valign="top" | Klachten na verandering positie
| valign="top" | Herstel na buiging van lumbale wervelko-lom
| valign="top" | Veel rugklachten, kan worden uitgelokt door verhoogde intra-abdominale druk

|-
| valign="top" | Heupartritis
| valign="top" | Heup, dijbeen, bilspier
| valign="top" | Pijnlijk gevoel, meestal beperkt tot heup- en bilregio
| valign="top" | Na variabele mate van beweging
| valign="top" | Rust levert geen snel herstel (en klachten kunnen in rust aanwezig zijn)
| valign="top" | Zitten is meest comfortabel zodra er geen gewicht op benen drukt
| valign="top" | Invloed van weer

|-
| valign="top" | Veneuze claudicatie
| valign="top" | Gehele been, meestral ernstigst in heup en lies
| valign="top" | Gespannen gevoel, pijn
| valign="top" | Na lopen
| valign="top" | Verdwijnt langzaam
| valign="top" | Versneld herstel bij omhoog leggen been
| valign="top" | Diepe veneuze trombose in voorgeschiedenis, oedeem
|}

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 3: Classificatie van chronische perifere arteriële ziekte'''

! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" colspan="2" | Fontaine
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" colspan="3" | Rutherford

|-
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Stadium
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Klinish
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Graad
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Categorie
! style="width:130px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Klinisch

|-
| align="center" | I
| align="center" | Asymptomatisch
| align="center" | 0
| align="center" | 0
| align="center" | Asymptomatisch

|-
| align="center" | IIa
| align="center" | Milde claudicatie
| align="center" | I
| align="center" | 1
| align="center" | Milde claudicatie

|-
| align="center" rowspan="2" | IIb
| align="center" rowspan="2" | Matige tot ernstige claudicatie
| align="center" | I
| align="center" | 2
| align="center" | Matige claudicatie

|-
| align="center" | I
| align="center" | 3
| align="center" | Ernstige claudicatie

|-
| align="center" valign="top" | III
| align="center" valign="top" | Ischemisch pijn in rust
| align="center" valign="top" | II
| align="center" valign="top" | 4
| Ischemische pijn in rust

|-
| align="center" rowspan="2" | IV
| align="center" rowspan="2" | Ulceratie of gangreen
| align="center" | III
| align="center" | 5
| align="center" | Weefselverlies klein

|-
| align="center" | III
| align="center" | 6
| align="center" | Weefseverlies groot
|}

'''''Enkel-armindex'''''

De enkel-armindex (EAI) is het begin van de aanvullende diagnostiek bij symptomatische patiënten. Afhankelijk van de uitslag kan verder onderzoek worden overwogen (zie figuur 2). Het meten van de systolische bloeddruk aan de enkel en de arm is een relatief eenvoudige en goedkope methode om de klinische verdenking op een arteriële occluderende ziekte te bevestigen. De berekening van de EAI wordt gedaan door met doppleronderzoek de systolische bloeddruk in de arteria brachialis, tibialis posterior en dorsalis pedis te meten. De hoogste van vier metingen in de enkels en voeten wordt dan gedeeld door de hoogste van de twee brachialismetingen. Een EAI kleiner dan 0,90 is bewijzend voor perifere atherosclerose. Een lage EAI is geassocieerd met een verhoogd risico op coronaire hartziekten, CVA, TIA, progressieve nierziekte en mortaliteit. Een verhoogde EAI-uitslag kan worden verkregen bij gecalcificeerde vaten die niet meer goed samendrukbaar zijn. Dit resulteert dan in foutief verhoogde bloeddrukwaarden. Dus een EAI boven de 1,3 is verdacht voor verkalkte vaten. Een EAI boven de 1,4 is geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico en meer voorkomen van claudicatieklachten.

[[File:Fig_2_-_final.svg|thumb|none|600px]]

'''''Duplexechografie'''''

Duplexechografie kan worden gebruikt om de anatomie en hemodynamiek van een stenose in beeld te brengen. Met duplex kan de bloedstroom in beeld worden gebracht. Bij progressieve atherosclerose zal de golfvorm van de bloedstroom veranderen (zie figuur 3).

[[File:Fig_3_-_final.svg|thumb|none|500px]]

'''''Overige onderzoeken'''''

Andere niet-invasieve onderzoeksmethoden om perifere atherosclerose in beeld te brengen zijn onder meer teendrukmetingen en magnetic resonance angiography (MRA). Bij teendrukmetingen wordt met behulp van kleine manchetten een occlusie in de tenen verkregen. De bloeddruk in de tenen kan worden bepaald bij het verdwijnen van de pulsaties. Deze methode kan ook voor de vingers worden gebruikt. Als een revascularisatie wordt overwogen, wordt vaak een MRA of multidetector
computed tomography met contrast (CT-angio) verricht om alle vaten goed in beeld te krijgen.

== Acute arteriële trombose ==

Acute ischemie van het been wordt gedefinieerd als een plotseling verminderde doorbloeding van het been, die een potentiële bedreiging vormt voor de levensvatbaarheid van het been bij patiënten, die zich binnen twee weken na het ontstaan van de klachten presenteren. De klachten worden gekarakteriseerd door ischemische rustpijn, ischemische ulcera en/of gangreen. De morbiditeit en de mortaliteit zijn hoog. Snelle diagnostiek en behandeling zijn essentieel. Er zijn drie oorzaken aan te wijzen, te weten arteriële trombose, arteriële embolie en arterieel trauma.

'''''Arteriële embolie'''''

Van alle arteriële embolieën komt 80% vanuit het hart, waarbij overigens de lagere extremiteiten veel vaker zijn aangedaan dan de bovenste extremiteiten. Oorzaken in het hart zijn trombusformatie in het linkerventrikel na een myocardinfarct en trombus uit het atrium bij patiënten met boezemfibrilleren. Bij 20% van de patiënten is de herkomst van de arteriële embolie uit aneurysma’s of atherosclerotische laesies.

'''''Arteriële trombose'''''

Bij atherosclerose komt obstructie door trombose van een al aanwezige stenotische arterie vaak voor. Hiervoor zijn 2 oorzaken:
1) Progressieve atherosclerotische vernauwing van de arterie, zich uitend in verminderde bloeddoorstroming, stase en eventueel trombose.
2) Bloeding in een atherosclerotische plaque en lokale hypercoagulabiliteit.

Ischemie bij trombose is meestal minder ernstig dan bij een acuut embolisch event. Arteriële trombose ontstaat namelijk vaak geleidelijker, waardoor zich collateralen hebben kunnen vormen. Bij het antifosfolipidensyndroom en bij hyperhomocysteinemie is er een verhoogd risico op arteriële trombose. Alle overige oorzaken van verhoogde stollingsneiging hebben meer invloed op het veneuze systeem dan op het arteriële.

'''''Arterieel trauma'''''

Een acute arteriële occlusie als complicatie van vasculaire of cardiale diagnostiek en interventies komt regelmatig voor. De gerapporteerde incidentie van arteriële complicaties na een hartkatheterisatie loopt uiteen van 1,5 tot 9%. Chirurgische interventie is hierbij vrijwel altijd noodzakelijk. De oorzaak is meestal een intimaflap of dissectie. Ook kunnen zich trombo-embolieën vormen op de kathetertip die loslaten bij het verwijderen van de sheat.
Acute arteriële ischemie wordt gekenmerkt door de vijf P’s. Dit zijn pain, pulselessness, pallor, paralysis en paresthesias. Daarnaast kunnen occlusies in de kleinere vaten het blue toe-syndroom veroorzaken. De TransAtlantic Inter-Society Consensus Document on Management of Peripheral Arterial Disease (TASC) heeft op basis van klinische bevindingen een classificatie samengesteld die de ernst van de situatie aangeeft (zie tabel 4).

''Pain''

Beoordeeld moet worden of de patiënt al langer klachten had van chronische ischemie. Een acuut event bij een daarvoor klachtenvrije patiënt is meer typisch voor een embolische oorzaak, terwijl geleidelijk ontstaan van de klachten bij een patiënt met chronische ischemie eerder wijst op afsluiting door trombose.

''Pulse''

Als pulsaties niet voelbaar zijn, moet een dopplermeting worden gebruikt. Een bedreigd been zonder groot polsdeficit is zeldzaam. Hierbij kan ook het andere, asymptomatische, been worden beoordeeld. Als hierbij ook afwijkende pulsaties worden gevonden, is trombose waarschijnlijker.

''Pallor''

De huid moet worden onderzocht op temperatuur (koud), kleur (bleek) en capillary refill (vertraagd). Ook kan de huid worden onderzocht op tekenen van chronische arteriële insufficiëntie (atrofie van de huid, verlies van haar, verdikte nagels).

''Paralysis''

Aantasting van de zenuwen uit zich in eerste instantie door een doof gevoel en paresthesieen. Verlies van de motorische functie duidt vaak op vergevorderde ischemie.

''Blue toe-syndroom''

Bij het blue toe-syndroom ontstaan plotseling koude, pijnlijke, cyanotische tenen of een cyanotische voorvoet, maar met meestal sterke pulsaties van arteria dorsalis pedis en een warme voet. De oorzaak is meestal een embolische occlusie vanuit atherotrombotische vaten die meer proximaal gelegen zijn.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 4: TASC-classificatie'''

! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" rowspan="2" colspan="2" | Categorie
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" rowspan="2" | Beschrijving/ prognose
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" colspan="2" | Bevindingen
! style="background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" colspan="2" | Doppler
|-
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Gevoelsverlies
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Krachtsverlies
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Arterieel
! style="width:100px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Veneus

|-
| valign="top" | I
| valign="top" | Levensvatbaar
| valign="top" | Niet direct bedreigd
| valign="top" | Geen
| valign="top" | Geen
| valign="top" | Hoorbaar
| valign="top" | Hoorbaar

|-
| II
| Bedreigd
|
|
|
|
|

|-
| valign="top" | IIa
| valign="top" | Marginaal
| valign="top" | Te redden indien snel behandeld
| valign="top" | Minimaal (tenen)of geen
| valign="top" | Geen
| valign="top" | (Vaak) onhoorbaar
| valign="top" | Hoorbaar

|-
| valign="top" | IIb
| valign="top" | Direct
| valign="top" | Te redden indien directe revascularisatie
| valign="top" | Meer dan tenen alleen, rustpijn
| valign="top" | Mild, matig
| valign="top" | Vrijwelallijd onhoorbaar
| valign="top" | Hoorbaar

|-
| valign="top" | III
| valign="top" | Onherstelbaar
| valign="top" | Groot weefselverlies of zenuwschade onvermijdbaar
| valign="top" | Ernstig, anesthesie
| valign="top" | Ernstig, paralyse (rigor)
| valign="top" | Onhoorbaar
| valign="top" | Onhoorbaar
|}

== Angiografie ==

Meestal is verdere beeldvorming noodzakelijk door middel van angiografie. Naast gedetailleerde beeldvorming van de arteriële anatomie kan angiografie een onderscheid maken tussen een embolie en trombose. Afhankelijk van de bevindingen bij angiografie kan worden overgegaan tot radiologische of chirurgische interventie. Indien een been ernstig bedreigd is, kan worden overwogen direct over te gaan tot chirurgische interventie met intraoperatieve angiografie.

== Boezemfibrilleren ==

De meest voorkomende ritmestoornis die aanleiding geeft tot trombotische complicaties, is boezemfibrilleren (BF). Boezemfibrilleren is een supraventriculaire ritmestoornis die wordt gekenmerkt door ongecoördineerde elektrische activatie en daardoor een gestoorde mechanische functie van de atria. De verminderde atriale contracties met als gevolg stase van bloed in het linkeratrium is in belangrijke mate verantwoordelijk voor het ontstaan van trombi. BF is een onafhankelijke risicofactor voor het krijgen van een herseninfarct. De incidentie van een herseninfarct bij patiënten met BF stijgt van 1,3% per jaar in de leeftijdscategorie 50 tot 59 jaar tot 5,1% per jaar in de leeftijdscategorie 80 tot 89 jaar. De kans op trombo-embolieen bij BF is mede afhankelijk van een aantal klinische factoren en echocardiografische parameters (tabel BF en risicofactoren voor trombose). Slechts een kwart van de patiënten met BF heeft geen additionele klachten. Het trombo-embolierisico bij chronisch en paroxismaal BF lijkt identiek. Waarschijnlijk zal het beschermende effect van antitrombotica daarom niet veel verschillen. De kans op trombo-embolieen bij BF in combinatie met reumatische klepvitia wordt verondersteld zo groot te zijn dat behandeling met vitamine-K-antagonisten geïndiceerd is, ondanks het ontbreken van gecontroleerde onderzoeken.

Veneuze trombose

2010-03-09T09:13:47Z

Svanwissen:

Diep veneuze trombose (DVT), longembolie en armvenetrombose zijn uitingen van eenzelfde ziektebeeld veneuze trombo-embolie genoemd. Veneuze trombo-embolie is een frequent voorkomende ziekte met een incidentie van 2 tot 3 per 1000 inwoners per jaar. Dit getal stijgt met de leeftijd, wat mede wordt veroorzaakt door de hogere prevalentie van bekende risicofactoren voor veneuze trombo-embolie in de oudere populatie. Deze risicofactoren zijn maligniteit, immobilisatie, chirurgie en trauma. Het is bekend dat de klinische diagnose van zowel longembolie als diepe veneuze trombose onbetrouwbaar is. Van alle patiënten die diagnostiek ondergaan vanwege de verdenking op een trombosebeen of longembolie, wordt slechts in 20-30% van de gevallen de diagnose bevestigd. Aangezien onnodige behandeling met anticoagulantia een risico op bloedingen geeft en een gemiste longembolie de dood tot gevolg kan hebben is objectieve diagnostiek nodig en dan bij voorkeur niet-invasieve diagnostiek.

== Diep veneuze trombose ==

Een diepe veneuze trombose kan zich op zeer diverse manieren presenteren variërend van bijna geen klachten tot invaliderende klachten. Dit is afhankelijk van de mate waarin de afvoer van veneus bloed wordt geblokkeerd. Onderzoek bij postoperatieve patiënten heeft aangetoond dat het merendeel van de stolsels in het been geen klachten geeft. Wanneer er wel klachten zijn, kunnen die zich echter ook beperken tot een zeurende pijn in de kuit of een zwaar gevoel in het onderbeen. Het klassieke glanzende, gezwollen, rode en warme been met venentekening door de uitgezette oppervlakkige vaten komt slechts bij een klein deel van de patiënten met een diepe veneuze trombose voor (figuur 1). De ernst van de klachten correleert niet altijd met de uitgebreidheid van de trombose. Bij het lichamelijk onderzoek kunnen een subfebriele temperatuur en een lichte polsversnelling worden waargenomen. Vaak voelt het been warm aan en bestaat er pitting oedeem. De kuit is meestal strak gespannen en drukpijnlijk. De klachten worden gemiddeld na een paar weken minder doordat de veneuze stuwing afneemt door vorming van collateralen. De aspecifieke klachten leiden ertoe dat slechts één op de vijf patiënten met een klinische verdenking op een diepe veneuze trombose de ziekte inderdaad heeft. De klachten van de overige patiënten kunnen berusten op ziektebeelden zoals cellulitis, veneuze insufficiëntie, een Bakerse cyste of kwetsuren van spieren of gewrichten.

== Natuurlijk beloop van diep veneuze trombose ==

Een veneuze trombose ontstaat meestal in de kuitvenen (kuit- of spiervenetrombose) en kan zich daar vandaan uitbreiden naar de proximale venen (diepe veneuze trombose). Een longembolie is het gevolg van het losschieten van trombusmassa uit de proximale venen. Deze vormen van veneuze trombose kunnen zich zowel symptomatisch als asymptomatisch voordoen. De mate van klachten die een patiënt van de veneuze trombose ondervindt, hangt af van de uitgebreidheid van de trombose, de vorming van collaterale vaten en de ernst van de vaatocclusie en vaatontsteking. Ook is de klinische toestand van de patiënt van invloed op het ontwikkelen van symptomen. Veneuze trombose is een dynamisch proces is. Uitgroei en afname van de trombus kunnen zich tegelijkertijd voordoen en de balans tussen deze twee processen resulteert in verslechtering ofwel verbetering van de veneuze trombose. Op het moment van het stellen van de diagnose diepe veneuze trombose heeft ongeveer de helft van de patiënten al asymptomatische longembolieën. Als de trombose niet wordt onderkend, zal 20-30% van de patiënten levensbedreigende longembolieën ontwikkelen. Ondanks de behandeling met bloedverdunners bedraagt de totale mortaliteit na een diepe veneuze trombose ongeveer 15% gedurende de eerste jaren na de trombose. Overigens overlijdt het merendeel van deze patiënten aan de gevolgen van comorbiditeit en niet aan de veneuze trombose.
Consequenties van DVT
Diepe veneuze trombose is een ziekte die gepaard gaat met een aanzienlijke morbiditeit. Bij ongeveer de helft van de patiënten treden er zodanige beschadigingen op in de vaten dat er klachten aan het been blijven bestaan. Dit wordt het posttrombotisch syndroom genoemd. De verhoogde druk in het veneuze systeem van het been kan leiden tot beschadiging van de kleppen in de oppervlakkige aderen van het been. Dit geeft blijvende zwelling van het been en spataderen. De druk in de oppervlakkige vaten van de huid kan zo oplopen dat er nauwelijks veneuze flow is en er een ontstekingsreactie ontstaat die kan leiden tot (forse) ulcera. Het posttrombotisch syndroom wordt meestal manifest binnen zes tot 12 maanden na de diepe veneuze trombose. Het dragen van steunkousen gedurende twee jaar na het ontstaan van de diepe veneuze trombose verlaagt het percentage naar ongeveer 25%.
Ondanks behandeling met bloedverdunners is het recidiefpercentage van een diepe veneuze trombose na staken van de behandeling aanzienlijk. In een cohortonderzoek met de langste follow-up was dit circa 30% na acht jaar. Patiënten met een uitgelokte trombose, bijvoorbeeld na een operatie, hebben een aanzienlijk lagere kans op een recidieftrombose dan patiënten met een spontane trombose. In een aantal gerandomiseerde onderzoeken naar de optimale duur van antistollingsbehandeling varieerde het recidief risico na een eerste idiopathische episode van diepe veneuze trombose of longembolie van ongeveer 12% in twee jaar tot niet minder dan 27% per patiëntjaar na het staken van de behandeling.

== Longembolie ==

Het beeld waarmee een patiënt met longembolie zich presenteert, kan net als bij een trombosebeen sterk uiteenlopen. De klassieke presentatie van een patiënt met een longembolie is acute dyspnoe, pijn die vastzit aan de ademhaling, hoesten en hemoptoë. Daarbij kan de patiënt ook klachten hebben van het been, met tekenen van roodheid of zwelling, passend bij een diepe veneuze trombose. In het geval van een massale longembolie kan een circulatoire collaps (hypotensieve shock) op de voorgrond staan. Anderzijds kan een patiënt met kleinere longembolieën weinig of zelfs helemaal geen klachten hebben. Vaak levert het lichamelijk onderzoek slechts een beperkte bijdrage aan de diagnostiek. Bij auscultatie zijn in enkele gevallen crepitaties of crackles te horen die passen bij pleurawrijven. Een luide tweede harttoon en een verhoogde centraalveneuze druk kunnen tekenen zijn van belasting van het rechterventrikel.
Longembolie wordt vaak veroorzaakt door een losgeschoten trombus uit de benen. Het risico op longembolie neemt toe naarmate de diepe veneuze trombose in het been hoger (meer proximaal) zit. Een losgeschoten trombus (embolie) gaat dan met de bloedbaan mee en komt via het rechterdeel van het hart in de longen. Daarom maakt een dik, rood been de diagnose longembolie en daarmee veneuze tromboembolie aannemelijk. Zoals is gebleken kent longembolie een variabel klachtenpatroon, met aspecifieke symptomen die passen bij veel andere ziekten. Er zijn dan ook geen duidelijke klinische symptomen of risicofactoren aan te wijzen die kunnen worden gebruikt om de diagnose uit te sluiten of aan te tonen. Als de verdenking op longembolie eenmaal is opgekomen, kunnen de anamnese en het lichamelijk onderzoek echter wel gebruikt worden om een klinische inschatting te maken van de kans op longembolie door middel van een klinische beslisregel (zie verder).

== Armvenetrombose ==

Diepe veneuze trombose van de arm is relatief veel zeldzamer dan een trombose in het been. In principe heeft deze aandoening eenzelfde pathofysiologie. Belangrijke oorzaken voor armvenetrombose zijn bijvoorbeeld centraal veneuze katheters in de vena jugularis of subclavia of obstructie door een eerste halsrib. De symptomen in de arm zijn gelijk aan die van het trombosebeen. Pijn en zwelling van de arm staan vaak op de voorgrond. Een armvenetrombose kan ook een longembolie tot gevolg hebben.

== Diagnostiek trombose ==

'''''De klinische beslisregel'''''

De inschatting op het hebben van een veneuze trombose wordt ook wel de klinische voorafkans genoemd. Deze kan worden berekend met bijvoorbeeld een klinische beslisregel. De klinische beslisregel dient te worden toegepast voordat de D-dimeer of aanvullend wordt verricht. Voor diepe veneuze trombose en longembolie zijn klinische beslisregels ontwikkeld. Deze kunnen samen met de D-dimeer test worden gebruikt om een veneuze trombose uit te sluiten of aanvullende diagnostiek te verrichten.

'''''D-dimeer'''''

Bij het ontstaan van trombose wordt ook de fibrinolyse geactiveerd. Plasmine splitst dan fibrine in fibrinedegradatieproducten (FDP). De D-dimeer is een van deze fibrinedegradatieproducten. Bij patiënten met trombose is concentratie van de D-dimeer in het bloed verhoogd. Echter verhoogde D-dimeerwaarden zijn niet specifiek en worden ook gevonden bij patiënten met bijvoorbeeld een ontsteking of een maligniteit of een zwangerschap. De D-dimeertest wordt dan ook alleen gebruikt om veneuze trombo-embolie uit te sluiten.

== DVT diagnostiek ==

Met de ‘klinische beslisregel van Wells’ worden patiënten onderscheiden in 2 groepen. Deze groepen zijn: ‘DVT onwaarschijnlijk’ of ‘DVT waarschijnlijk’. De regel van Wells bestaat uit een aantal vragen waaraan punten zijn gekoppeld. Door deze punten op te tellen wordt een score berekend (zie tabel 1). Patiënten met de klinische beslisregelscore ‘DVT onwaarschijnlijk’ en een normale D-dimeer kan aanvullende diagnostiek achterwege blijven en kan een diepe veneuze trombose veilig worden uitgesloten. Bij patiënten met bij de klinische beslisregelscore ‘DVT waarschijnlijk’ moet aanvullend diagnostiek door middel van compressie-echografie worden verricht (zie figuur 1).
Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met een verdenking op een trombosebeen met een normale compressie-echografie en een normale waarde van de D-dimeer geen herhalingsechografie nodig hebben. Indien er een hoge verdenking op een trombose is en een verhoogde D-dimeer waarde dan is een controle echografie 5 to 7 dagen later geïndiceerd.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 1: Klinische beslisregel voor diepe veneuze trombose'''
| style="width:500px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" |  
| valign="top" style="width:80px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" align="center" |
|-
| Maligniteit waarvoor palliatie/behandeling/laatste behandeling in afgelopen zes maanden
| align="center" | 1
|-
| Paralyse, parese of recent gipsverband ann het been
| align="center" | 1
|-
| Recente immobilisatie > 3 dagen en/of OK in voorgaande 12 weken met algehele of lokale anesthesie
| align="center" | 1
|-
| Lokale gevoeligheid/pijn in het gebied van het diepe veneuze systeem
| align="center" | 1
|-
| Zwelling gehele been
| align="center" | 1
|-
| Zwelling kuit meer dan 3 cm ten opzichte van asymptomatisch been (10 cm onder tuberositas tibiae gemeten)
| align="center" | 1
|-
| Pitting oedeem meer uitgesproken in symptomatisch been
| align="center" | 1
|-
| Collaterale oppervlakkige venen (geen varices)
| align="center" | 1
|-
| DVT in de voorgeschiedenis
| align="center" | 1
|-
| Alternatieve diagnose ten minste even waarschijnlijk als diepe veneuze trombose
| align="center" | -2
|-
| colspan="2" | <ul>
<li>Score is als volgt: < 2: DVT onwaarschijnlijk; ≥ 2: DVT waarschijnlijk.</li>
</ul>
|}

[[File:diagnostiek.png|thumb|500px|none]]

== Longembolie diagnostiek ==

De verdenking op longembolie komt, gezien de variëteit aan symptomen, in veel differentiaaldiagnosen van thoracale klachten voor. Er wordt dan ook bijna altijd een thoraxfoto en een ECG gemaakt, voornamelijk ter uitsluiting van andere aandoeningen, zoals een pneumonie, pneumothorax of myocardinfarct. Typische ECG afwijkingen die kunnen passen bij een longembolie zijn een rechterbundeltakblok, S in I, Q in III en een negatieve T in III. Echter dit wordt maar bij 1-5% van de patiënten met een longembolie gezien. Ook een arteriële bloedgaswaarde geeft weinig aanvullende informatie over de diagnose, aangezien 15% van de patiënten met longembolie een normale pO2 heeft en 70% van de patiënten zonder longembolie een abnormale pO2. Aanvullende diagnostiek is dus nodig om de diagnose aan te tonen of uit te sluiten. Aangezien elke beschikbare test wel nadelen kent (wat betreft sensitiviteit, specificiteit en/of belasting voor de patiënt), worden verschillende onderzoeken gecombineerd in een zogenaamd diagnostisch algoritme.

Met behulp van een klinische beslisregel is het mogelijk om patiënten met verdenking op een longembolie te stratificeren. Op dit moment wordt ‘klinische beslisregel volgens Wells’ het meest gebruikt in Nederland (tabel 2). De sensitiviteit van deze klinische score is te laag om alleen hiermee longembolie veilig uit te sluiten. Er dient daarom aanvullende diagnostiek te worden verricht. De D-dimeerbepaling kan ook niet als het enige diagnosticum ter uitsluiting van longembolie worden gebruikt. In geval van een waarschijnlijke kans op longembolie (Wellsscore > 4) is er een kans van één op tien dat de D-dimeer fout-negatief is. Net als bij de diagnostiek van DVT kan de D-dimeertest in de diagnostiek van longembolieën alleen in combinatie met een andere test (klinische beslisregel) worden gebruikt om daarmee de diagnose uit te sluiten. In de regel wordt tegenwoordig de klinische beslisregel in combinatie met de D-dimeertest gebruikt om de diagnose longembolie uit te sluiten (figuur 2).

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 2: Klinische beslisregel volgens Wells'''
! style="width:500px;background-color:#8B0000;"|  
! valign="top" style="width:80px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" align="center" | Score (punten)
|-
| Klinische <em>symptomen</em> van trombosebeen (minimaal pijn en zwelling bij palpatie)
| align="center" | 3
|-
| Hartfequentie > 100/min
| align="center" | 1.5
|-
| Immobilisatie > 3 dagen en/of OK in afgelopen vier weken
| align="center" | 1.5
|-
| DVT of longembolie in voorgeschiedenis
| align="center" | 1.5
|-
| Hemoptoe
| align="center" | 1
|-
| Maligniteit (indien behandeling of palliatie in afgelopen zes maanden)
| align="center" | 1
|-
| Longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose
| align="center" | 3
|-
| colspan="2" | <ul>
<li>Score is als volgt: ≤ 4: longembolie onwaarschijnlijk; > 4: longembolie waarschijnlijk.</li>
</ul>
|}

== Combinatie klinische beslisregel en D-dimeertest ==

De combinatie van een klinische beslisregel volgens Wells ≤ 4 in combinatie met een kwantitatieve D-dimeerbepaling is een veilige strategie om longembolie uit te sluiten (zie figuur 2). Met deze combinatie kan bij ongeveer 30% van de patiënten met verdenking op longembolie deze diagnose worden uitgesloten. Een algoritme start dan ook met een klinische beslisregel en een D-dimeertest in geval van een ‘onwaarschijnlijke’ verdenking volgens de regel van Wells (≤ 4). Dit geldt ook voor patiënten met bijvoorbeeld maligniteit, hartfalen, COPD, of voor ouderen. Doordat in deze subpopulaties de D-dimeer vaker verhoogd is ook zonder dat er sprake is van een longembolie, kan de diagnose minder vaak op basis van een klinische beslisregel en de D-dimeertest alleen worden uitgesloten. Toch is het de moeite waard om eerst de beslisregel en D-dimeer te gebruiken, aangezien een CT-scan niet nodig is bij ongeveer 10-20% van deze patiënten. Bij een verhoogde D-dimeerwaarde wordt verder onderzoek verricht om de diagnose longembolie aan te tonen of te verwerpen.
Als er sprake is van een waarschijnlijke klinische verdenking op longembolie (Wells > 4), heeft de D-dimeertest geen aanvullende waarde en volgt er altijd aanvullend beeldvormend onderzoek. De regel lijkt ook van waarde te zijn bij patiënten met een verdenking op een recidief van longembolie, maar dit moet nog worden bevestigd in grotere populaties.

[[File:Verdenking_longembolie.png|thumb|500px|none]]

== Aanvullende diagnostiek DVT en armvenetrombose ==

'''''Echografie'''''

De verschillende technieken om met echografie een trombosebeen aan te tonen zijn tweepuntscompressie-echografie, uitgebreide compressie-echografie, duplexechografie en kleurendopplerechografie. Het niet kunnen comprimeren van een vene toont een trombus aan.
Bij de tweepuntscompressie-echografie worden de vena poplitea in de knieholte en de vena femoralis communis in de lies gecomprimeerd. De tweepuntsechografie als enige diagnostische test op de dag van verwijzing is niet sensitief genoeg om een DVT uit te sluiten, aangezien 2-8% van de patiënten alsnog een afwijkende echo heeft tijdens vervolgonderzoek. Dit zijn de patiënten die een geïsoleerde kuitvenetrombose hadden die vervolgens is uitgebreid naar het proximale diepe veneuze systeem. Om deze reden is een tweede compressie-echografie na één week noodzakelijk bij patiënten met een klinische beslisregelscore ≥ 2 én een D-dimeer > 0,5 mg/l.
Bij de uitgebreide compressie-echografie is deze herhaalecho niet geïndiceerd, omdat ook de kuitvenen in beeld worden gebracht. Hierdoor kan een kuitvenetrombose al in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd, zodat uitgroei kan worden voorkomen met behulp van antistollingstherapie. Een nadeel van dit onderzoek is dat de uitvoering ervan bewerkelijk is en ervaring vereist op het gebied van compressie-echografie. Ook is niet duidelijk of bij alle geïsoleerde kuitvenetrombose antistolling nodig is. Met duplexechografie en kleurendopplerechografie kan tevens de hemodynamiek in de beenvenen in beeld worden gebracht. De techniek van keuze is afhankelijk van de expertise die aanwezig is en de mogelijkheid tot het uitvoeren van een herhaalecho na een week.

'''''Venografie'''''

Venografie is nog altijd de gouden standaard in de diagnostiek van diepe veneuze trombose. Gezien het invasieve karakter, de noodzakelijke expertise, de onuitvoerbaarheid bij een deel van de patiënten en de aanwezigheid van alternatieve, minder invasieve diagnostische methoden wordt venografie echter weinig toegepast (bijvoorbeeld alleen nog maar bij inconclusieve echografie).

== Diagnostiek longembolie ==

'''''Spiraal-CT'''''

Met de spiraal-CT-scan kan binnen enkele seconden een totale scan van de thorax worden gemaakt. Contrastvloeistof wordt intraveneus toegediend en alle longvaten worden in het wit zichtbaar. Contrastuitsparingen in de vaten tonen de diagnose longembolie aan. Het percentage niet-conclusieve CT-scans is 1-2%. Met de wat oudere single-slice spiraal-CT-scan zijn de centrale en segmentele longembolieën duidelijk zichtbaar. De sensitiviteit voor de subsegmentele longembolieën bleek echter gering te zijn. Tegenwoordig kan er met de multidetector-spiraal-CT-scans sneller worden gescand, waardoor er minder artefacten ontstaan. Daarnaast is het mogelijk om dunnere coupes te maken, waardoor ook subsegmentele defecten kunnen worden aangetoond. Wanneer wordt gebruikgemaakt van een multidetector-CT-scan kan antistollingstherapie veilig worden onthouden bij een negatieve CT-uitslag. Verder lijkt de CT-scan meerwaarde te hebben ten opzichte van nucleair onderzoek en pulmonalisangiografie door het stellen van een alternatieve diagnose die de symptomen van de patiënt verklaren. Een nadeel van de CT-scan is de relatief hoge stralenbelasting. Daarnaast geldt dat doordat wordt gebruikgemaakt van jodiumhoudende contrastvloeistof, er een relatieve contra-indicatie is bij patiënten met nierinsufficiëntie en contrastallergie.

'''''Perfusie-ventilatiescintigrafie'''''

Bij het uitvoeren van een ventilatie-perfusiescan wordt voor de perfusiescan van de longen radioactief gelabeld eiwit ingespoten Voor de ventilatie scan wordt een radioactief gas ingeademd. Overigens wordt de ventilatiescan in principe alleen gedaan wanneer de perfusiescan afwijkend is. Een normale perfusiescan sluit de diagnose longembolie uit. Echter de niet conclusieve non-high-probability scan wordt bij ongeveer 50-60% van de patiënten gevonden. Dit is een groot nadeel van de ventilatie-perfusiescan. Aanvullende diagnostiek met bijvoorbeeld pulmonalisangiografie of seriële compressie-echografie van de benen is vervolgens noodzakelijk. In de dagelijkse praktijk is men zeer terughoudend bij het verrichten van een pulmonalisangiografie. Seriële echografieën van de benen worden gemaakt op dag 1, dag 3 en dag 7. De echo’s tonen een trombose aan bij ongeveer 6% van de patiënten met een niet-diagnostische ventilatie-perfusiescan. Een voordeel van de ventilatie-perfusiescan in vergelijking met andere onderzoeken zoals een CT-scan is de relatief lage stralingsbelasting en het ontbreken van de noodzaak tot geven van contrast.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"
|-
|+'''Tabel 3: Classificatie van uitslag perfusiescan'''
! style="width:160px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Classificatie
! style="width:500px;background-color:#8B0000;color:#FFFFFF;" | Uitleg
|-
| <em>High probability</em>-scan
| Ten minster één segmenteel perfusiedefect, met normale ventilatie in datzelfde segment ('mismatch'): de diagnose longembolie is zeer waarschijnlijk
|-
| Normaal
| Een longembolie is uitgesloten, geen behandeling
|-
| <em>Non-high</em>-scan
| De uitslag is niet diagnostisch, nader onderzoek is noodzakelijk
|}

'''''Pulmonalisangiografie'''''

Pulmonalisangiografie was van oudsher de gouden standaard in de diagnostiek van longembolieën. Een belangrijk nadeel van de pulmonalisangiografie is het invasieve karakter en de expertise die ervoor nodig is. Bovendien is er een aantal relatieve contra-indicaties, waardoor de uitvoering bij een deel van de patiënten niet mogelijk is. Relatieve contra-indicaties zijn nierinsufficiëntie, contrastmiddelallergie en zwangerschap. De indicatie voor een pulmonalisangiografie bij verdenking op longembolie bestaat tegenwoordig alleen nog wanneer de overige diagnostiek geen definitieve diagnose geeft. Deze techniek wordt nog slechts zeer zelden toegepast.

Veneuze trombose

2010-03-02T13:58:28Z

Svanwissen:

Diep veneuze trombose (DVT), longembolie en armvenetrombose zijn uitingen van eenzelfde ziektebeeld veneuze trombo-embolie genoemd. Veneuze trombo-embolie is een frequent voorkomende ziekte met een incidentie van 2 tot 3 per 1000 inwoners per jaar. Dit getal stijgt met de leeftijd, wat mede wordt veroorzaakt door de hogere prevalentie van bekende risicofactoren voor veneuze trombo-embolie in de oudere populatie. Deze risicofactoren zijn maligniteit, immobilisatie, chirurgie en trauma. Het is bekend dat de klinische diagnose van zowel longembolie als diepe veneuze trombose onbetrouwbaar is. Van alle patiënten die diagnostiek ondergaan vanwege de verdenking op een trombosebeen of longembolie, wordt slechts in 20-30% van de gevallen de diagnose bevestigd. Aangezien onnodige behandeling met anticoagulantia een risico op bloedingen geeft en een gemiste longembolie de dood tot gevolg kan hebben is objectieve diagnostiek nodig en dan bij voorkeur niet-invasieve diagnostiek.

== Diep veneuze trombose ==

Een diepe veneuze trombose kan zich op zeer diverse manieren presenteren variërend van bijna geen klachten tot invaliderende klachten. Dit is afhankelijk van de mate waarin de afvoer van veneus bloed wordt geblokkeerd. Onderzoek bij postoperatieve patiënten heeft aangetoond dat het merendeel van de stolsels in het been geen klachten geeft. Wanneer er wel klachten zijn, kunnen die zich echter ook beperken tot een zeurende pijn in de kuit of een zwaar gevoel in het onderbeen. Het klassieke glanzende, gezwollen, rode en warme been met venentekening door de uitgezette oppervlakkige vaten komt slechts bij een klein deel van de patiënten met een diepe veneuze trombose voor (figuur 1). De ernst van de klachten correleert niet altijd met de uitgebreidheid van de trombose. Bij het lichamelijk onderzoek kunnen een subfebriele temperatuur en een lichte polsversnelling worden waargenomen. Vaak voelt het been warm aan en bestaat er pitting oedeem. De kuit is meestal strak gespannen en drukpijnlijk. De klachten worden gemiddeld na een paar weken minder doordat de veneuze stuwing afneemt door vorming van collateralen. De aspecifieke klachten leiden ertoe dat slechts één op de vijf patiënten met een klinische verdenking op een diepe veneuze trombose de ziekte inderdaad heeft. De klachten van de overige patiënten kunnen berusten op ziektebeelden zoals cellulitis, veneuze insufficiëntie, een Bakerse cyste of kwetsuren van spieren of gewrichten.

== Natuurlijk beloop van diep veneuze trombose ==

Een veneuze trombose ontstaat meestal in de kuitvenen (kuit- of spiervenetrombose) en kan zich daar vandaan uitbreiden naar de proximale venen (diepe veneuze trombose). Een longembolie is het gevolg van het losschieten van trombusmassa uit de proximale venen. Deze vormen van veneuze trombose kunnen zich zowel symptomatisch als asymptomatisch voordoen. De mate van klachten die een patiënt van de veneuze trombose ondervindt, hangt af van de uitgebreidheid van de trombose, de vorming van collaterale vaten en de ernst van de vaatocclusie en vaatontsteking. Ook is de klinische toestand van de patiënt van invloed op het ontwikkelen van symptomen. Veneuze trombose is een dynamisch proces is. Uitgroei en afname van de trombus kunnen zich tegelijkertijd voordoen en de balans tussen deze twee processen resulteert in verslechtering ofwel verbetering van de veneuze trombose. Op het moment van het stellen van de diagnose diepe veneuze trombose heeft ongeveer de helft van de patiënten al asymptomatische longembolieën. Als de trombose niet wordt onderkend, zal 20-30% van de patiënten levensbedreigende longembolieën ontwikkelen. Ondanks de behandeling met bloedverdunners bedraagt de totale mortaliteit na een diepe veneuze trombose ongeveer 15% gedurende de eerste jaren na de trombose. Overigens overlijdt het merendeel van deze patiënten aan de gevolgen van comorbiditeit en niet aan de veneuze trombose.
Consequenties van DVT
Diepe veneuze trombose is een ziekte die gepaard gaat met een aanzienlijke morbiditeit. Bij ongeveer de helft van de patiënten treden er zodanige beschadigingen op in de vaten dat er klachten aan het been blijven bestaan. Dit wordt het posttrombotisch syndroom genoemd. De verhoogde druk in het veneuze systeem van het been kan leiden tot beschadiging van de kleppen in de oppervlakkige aderen van het been. Dit geeft blijvende zwelling van het been en spataderen. De druk in de oppervlakkige vaten van de huid kan zo oplopen dat er nauwelijks veneuze flow is en er een ontstekingsreactie ontstaat die kan leiden tot (forse) ulcera. Het posttrombotisch syndroom wordt meestal manifest binnen zes tot 12 maanden na de diepe veneuze trombose. Het dragen van steunkousen gedurende twee jaar na het ontstaan van de diepe veneuze trombose verlaagt het percentage naar ongeveer 25%.
Ondanks behandeling met bloedverdunners is het recidiefpercentage van een diepe veneuze trombose na staken van de behandeling aanzienlijk. In een cohortonderzoek met de langste follow-up was dit circa 30% na acht jaar. Patiënten met een uitgelokte trombose, bijvoorbeeld na een operatie, hebben een aanzienlijk lagere kans op een recidieftrombose dan patiënten met een spontane trombose. In een aantal gerandomiseerde onderzoeken naar de optimale duur van antistollingsbehandeling varieerde het recidief risico na een eerste idiopathische episode van diepe veneuze trombose of longembolie van ongeveer 12% in twee jaar tot niet minder dan 27% per patiëntjaar na het staken van de behandeling.

== Longembolie ==

Het beeld waarmee een patiënt met longembolie zich presenteert, kan net als bij een trombosebeen sterk uiteenlopen. De klassieke presentatie van een patiënt met een longembolie is acute dyspnoe, pijn die vastzit aan de ademhaling, hoesten en hemoptoë. Daarbij kan de patiënt ook klachten hebben van het been, met tekenen van roodheid of zwelling, passend bij een diepe veneuze trombose. In het geval van een massale longembolie kan een circulatoire collaps (hypotensieve shock) op de voorgrond staan. Anderzijds kan een patiënt met kleinere longembolieën weinig of zelfs helemaal geen klachten hebben. Vaak levert het lichamelijk onderzoek slechts een beperkte bijdrage aan de diagnostiek. Bij auscultatie zijn in enkele gevallen crepitaties of crackles te horen die passen bij pleurawrijven. Een luide tweede harttoon en een verhoogde centraalveneuze druk kunnen tekenen zijn van belasting van het rechterventrikel.
Longembolie wordt vaak veroorzaakt door een losgeschoten trombus uit de benen. Het risico op longembolie neemt toe naarmate de diepe veneuze trombose in het been hoger (meer proximaal) zit. Een losgeschoten trombus (embolie) gaat dan met de bloedbaan mee en komt via het rechterdeel van het hart in de longen. Daarom maakt een dik, rood been de diagnose longembolie en daarmee veneuze tromboembolie aannemelijk. Zoals is gebleken kent longembolie een variabel klachtenpatroon, met aspecifieke symptomen die passen bij veel andere ziekten. Er zijn dan ook geen duidelijke klinische symptomen of risicofactoren aan te wijzen die kunnen worden gebruikt om de diagnose uit te sluiten of aan te tonen. Als de verdenking op longembolie eenmaal is opgekomen, kunnen de anamnese en het lichamelijk onderzoek echter wel gebruikt worden om een klinische inschatting te maken van de kans op longembolie door middel van een klinische beslisregel (zie verder).

== Armvenetrombose ==

Diepe veneuze trombose van de arm is relatief veel zeldzamer dan een trombose in het been. In principe heeft deze aandoening eenzelfde pathofysiologie. Belangrijke oorzaken voor armvenetrombose zijn bijvoorbeeld centraal veneuze katheters in de vena jugularis of subclavia of obstructie door een eerste halsrib. De symptomen in de arm zijn gelijk aan die van het trombosebeen. Pijn en zwelling van de arm staan vaak op de voorgrond. Een armvenetrombose kan ook een longembolie tot gevolg hebben.

== Diagnostiek trombose ==

'''''De klinische beslisregel'''''

De inschatting op het hebben van een veneuze trombose wordt ook wel de klinische voorafkans genoemd. Deze kan worden berekend met bijvoorbeeld een klinische beslisregel. De klinische beslisregel dient te worden toegepast voordat de D-dimeer of aanvullend wordt verricht. Voor diepe veneuze trombose en longembolie zijn klinische beslisregels ontwikkeld. Deze kunnen samen met de D-dimeer test worden gebruikt om een veneuze trombose uit te sluiten of aanvullende diagnostiek te verrichten.

'''''D-dimeer'''''

Bij het ontstaan van trombose wordt ook de fibrinolyse geactiveerd. Plasmine splitst dan fibrine in fibrinedegradatieproducten (FDP). De D-dimeer is een van deze fibrinedegradatieproducten. Bij patiënten met trombose is concentratie van de D-dimeer in het bloed verhoogd. Echter verhoogde D-dimeerwaarden zijn niet specifiek en worden ook gevonden bij patiënten met bijvoorbeeld een ontsteking of een maligniteit of een zwangerschap. De D-dimeertest wordt dan ook alleen gebruikt om veneuze trombo-embolie uit te sluiten.

== DVT diagnostiek ==

Met de ‘klinische beslisregel van Wells’ worden patiënten onderscheiden in 2 groepen. Deze groepen zijn: ‘DVT onwaarschijnlijk’ of ‘DVT waarschijnlijk’. De regel van Wells bestaat uit een aantal vragen waaraan punten zijn gekoppeld. Door deze punten op te tellen wordt een score berekend (zie tabel 1). Patiënten met de klinische beslisregelscore ‘DVT onwaarschijnlijk’ en een normale D-dimeer kan aanvullende diagnostiek achterwege blijven en kan een diepe veneuze trombose veilig worden uitgesloten. Bij patiënten met bij de klinische beslisregelscore ‘DVT waarschijnlijk’ moet aanvullend diagnostiek door middel van compressie-echografie worden verricht.
Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met een verdenking op een trombosebeen met een normale compressie-echografie en een normale waarde van de D-dimeer geen herhalingsechografie nodig hebben (figuur 1). Indien er een hoge verdenking op een trombose is en een verhoogde D-dimeer waarde dan is een controle echografie 5 to 7 dagen later geïndiceerd.

== Longembolie diagnostiek ==

De verdenking op longembolie komt, gezien de variëteit aan symptomen, in veel differentiaaldiagnosen van thoracale klachten voor. Er wordt dan ook bijna altijd een thoraxfoto en een ECG gemaakt, voornamelijk ter uitsluiting van andere aandoeningen, zoals een pneumonie, pneumothorax of myocardinfarct. Typische ECG afwijkingen die kunnen passen bij een longembolie zijn een rechterbundeltakblok, S in I, Q in III en een negatieve T in III. Echter dit wordt maar bij 1-5% van de patiënten met een longembolie gezien. Ook een arteriële bloedgaswaarde geeft weinig aanvullende informatie over de diagnose, aangezien 15% van de patiënten met longembolie een normale pO2 heeft en 70% van de patiënten zonder longembolie een abnormale pO2. Aanvullende diagnostiek is dus nodig om de diagnose aan te tonen of uit te sluiten. Aangezien elke beschikbare test wel nadelen kent (wat betreft sensitiviteit, specificiteit en/of belasting voor de patiënt), worden verschillende onderzoeken gecombineerd in een zogenaamd diagnostisch algoritme.

Met behulp van een klinische beslisregel is het mogelijk om patiënten met verdenking op een longembolie te stratificeren. Op dit moment wordt ‘klinische beslisregel volgens Wells’ het meest gebruikt in Nederland (tabel 2). De sensitiviteit van deze klinische score is te laag om alleen hiermee longembolie veilig uit te sluiten. Er dient daarom aanvullende diagnostiek te worden verricht. De D-dimeerbepaling kan ook niet als het enige diagnosticum ter uitsluiting van longembolie worden gebruikt. In geval van een waarschijnlijke kans op longembolie (Wellsscore > 4) is er een kans van één op tien dat de D-dimeer fout-negatief is. Net als bij de diagnostiek van DVT kan de D-dimeertest in de diagnostiek van longembolieën alleen in combinatie met een andere test (klinische beslisregel) worden gebruikt om daarmee de diagnose uit te sluiten. In de regel wordt tegenwoordig de klinische beslisregel in combinatie met de D-dimeertest gebruikt om de diagnose longembolie uit te sluiten (figuur 2).

== Combinatie klinische beslisregel en D-dimeertest ==

De combinatie van een klinische beslisregel volgens Wells ≤ 4 in combinatie met een kwantitatieve D-dimeerbepaling is een veilige strategie om longembolie uit te sluiten (figuur 2). Met deze combinatie kan bij ongeveer 30% van de patiënten met verdenking op longembolie deze diagnose worden uitgesloten. Een algoritme start dan ook met een klinische beslisregel en een D-dimeertest in geval van een ‘onwaarschijnlijke’ verdenking volgens de regel van Wells (≤ 4) (figuur 2). Dit geldt ook voor patiënten met bijvoorbeeld maligniteit, hartfalen, COPD, of voor ouderen. Doordat in deze subpopulaties de D-dimeer vaker verhoogd is ook zonder dat er sprake is van een longembolie, kan de diagnose minder vaak op basis van een klinische beslisregel en de D-dimeertest alleen worden uitgesloten. Toch is het de moeite waard om eerst de beslisregel en D-dimeer te gebruiken, aangezien een CT-scan niet nodig is bij ongeveer 10-20% van deze patiënten. Bij een verhoogde D-dimeerwaarde wordt verder onderzoek verricht om de diagnose longembolie aan te tonen of te verwerpen.
Als er sprake is van een waarschijnlijke klinische verdenking op longembolie (Wells > 4), heeft de D-dimeertest geen aanvullende waarde en volgt er altijd aanvullend beeldvormend onderzoek (figuur2). De regel lijkt ook van waarde te zijn bij patiënten met een verdenking op een recidief van longembolie, maar dit moet nog worden bevestigd in grotere populaties.

== Aanvullende diagnostiek DVT en armvenetrombose ==

'''''Echografie'''''

De verschillende technieken om met echografie een trombosebeen aan te tonen zijn tweepuntscompressie-echografie, uitgebreide compressie-echografie, duplexechografie en kleurendopplerechografie. Het niet kunnen comprimeren van een vene toont een trombus aan.
Bij de tweepuntscompressie-echografie worden de vena poplitea in de knieholte en de vena femoralis communis in de lies gecomprimeerd. De tweepuntsechografie als enige diagnostische test op de dag van verwijzing is niet sensitief genoeg om een DVT uit te sluiten, aangezien 2-8% van de patiënten alsnog een afwijkende echo heeft tijdens vervolgonderzoek. Dit zijn de patiënten die een geïsoleerde kuitvenetrombose hadden die vervolgens is uitgebreid naar het proximale diepe veneuze systeem. Om deze reden is een tweede compressie-echografie na één week noodzakelijk bij patiënten met een klinische beslisregelscore ≥ 2 én een D-dimeer > 0,5 mg/l.
Bij de uitgebreide compressie-echografie is deze herhaalecho niet geïndiceerd, omdat ook de kuitvenen in beeld worden gebracht. Hierdoor kan een kuitvenetrombose al in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd, zodat uitgroei kan worden voorkomen met behulp van antistollingstherapie. Een nadeel van dit onderzoek is dat de uitvoering ervan bewerkelijk is en ervaring vereist op het gebied van compressie-echografie. Ook is niet duidelijk of bij alle geïsoleerde kuitvenetrombose antistolling nodig is. Met duplexechografie en kleurendopplerechografie kan tevens de hemodynamiek in de beenvenen in beeld worden gebracht. De techniek van keuze is afhankelijk van de expertise die aanwezig is en de mogelijkheid tot het uitvoeren van een herhaalecho na een week.

'''''Venografie'''''

Venografie is nog altijd de gouden standaard in de diagnostiek van diepe veneuze trombose. Gezien het invasieve karakter, de noodzakelijke expertise, de onuitvoerbaarheid bij een deel van de patiënten en de aanwezigheid van alternatieve, minder invasieve diagnostische methoden wordt venografie echter weinig toegepast (bijvoorbeeld alleen nog maar bij inconclusieve echografie).

== Diagnostiek longembolie ==

'''''Spiraal-CT'''''

Met de spiraal-CT-scan kan binnen enkele seconden een totale scan van de thorax worden gemaakt. Contrastvloeistof wordt intraveneus toegediend en alle longvaten worden in het wit zichtbaar. Contrastuitsparingen in de vaten tonen de diagnose longembolie aan ( figuur 5.4). Het percentage niet-conclusieve CT-scans is 1-2%. Met de wat oudere single-slice spiraal-CT-scan zijn de centrale en segmentele longembolieën duidelijk zichtbaar. De sensitiviteit voor de subsegmentele longembolieën bleek echter gering te zijn. Tegenwoordig kan er met de multidetector-spiraal-CT-scans sneller worden gescand, waardoor er minder artefacten ontstaan. Daarnaast is het mogelijk om dunnere coupes te maken, waardoor ook subsegmentele defecten kunnen worden aangetoond. Wanneer wordt gebruikgemaakt van een multidetector-CT-scan kan antistollingstherapie veilig worden onthouden bij een negatieve CT-uitslag. Verder lijkt de CT-scan meerwaarde te hebben ten opzichte van nucleair onderzoek en pulmonalisangiografie door het stellen van een alternatieve diagnose die de symptomen van de patiënt verklaren. Een nadeel van de CT-scan is de relatief hoge stralenbelasting. Daarnaast geldt dat doordat wordt gebruikgemaakt van jodiumhoudende contrastvloeistof, er een relatieve contra-indicatie is bij patiënten met nierinsufficiëntie en contrastallergie.

'''''Perfusie-ventilatiescintigrafie'''''

Bij het uitvoeren van een ventilatie-perfusiescan wordt voor de perfusiescan van de longen radioactief gelabeld eiwit ingespoten Voor de ventilatie scan wordt een radioactief gas ingeademd. Overigens wordt de ventilatiescan in principe alleen gedaan wanneer de perfusiescan afwijkend is. Een normale perfusiescan sluit de diagnose longembolie uit. Echter de niet conclusieve non-high-probability scan wordt bij ongeveer 50-60% van de patiënten gevonden. Dit is een groot nadeel van de ventilatie-perfusiescan. Aanvullende diagnostiek met bijvoorbeeld pulmonalisangiografie of seriële compressie-echografie van de benen is vervolgens noodzakelijk. In de dagelijkse praktijk is men zeer terughoudend bij het verrichten van een pulmonalisangiografie. Seriële echografieën van de benen worden gemaakt op dag 1, dag 3 en dag 7. De echo’s tonen een trombose aan bij ongeveer 6% van de patiënten met een niet-diagnostische ventilatie-perfusiescan. Een voordeel van de ventilatie-perfusiescan in vergelijking met andere onderzoeken zoals een CT-scan is de relatief lage stralingsbelasting en het ontbreken van de noodzaak tot geven van contrast.

'''''Pulmonalisangiografie'''''

Pulmonalisangiografie was van oudsher de gouden standaard in de diagnostiek van longembolieën. Een belangrijk nadeel van de pulmonalisangiografie is het invasieve karakter en de expertise die ervoor nodig is. Bovendien is er een aantal relatieve contra-indicaties, waardoor de uitvoering bij een deel van de patiënten niet mogelijk is. Relatieve contra-indicaties zijn nierinsufficiëntie, contrastmiddelallergie en zwangerschap. De indicatie voor een pulmonalisangiografie bij verdenking op longembolie bestaat tegenwoordig alleen nog wanneer de overige diagnostiek geen definitieve diagnose geeft. Deze techniek wordt nog slechts zeer zelden toegepast.

Veneuze trombose

2010-03-02T13:55:33Z

Svanwissen: Created page with 'Diep veneuze trombose (DVT), longembolie en armvenetrombose zijn uitingen van eenzelfde ziektebeeld veneuze trombo-embolie genoemd. Veneuze trombo-embolie is een frequent voorkom...'

Diep veneuze trombose (DVT), longembolie en armvenetrombose zijn uitingen van eenzelfde ziektebeeld veneuze trombo-embolie genoemd. Veneuze trombo-embolie is een frequent voorkomende ziekte met een incidentie van 2 tot 3 per 1000 inwoners per jaar. Dit getal stijgt met de leeftijd, wat mede wordt veroorzaakt door de hogere prevalentie van bekende risicofactoren voor veneuze trombo-embolie in de oudere populatie. Deze risicofactoren zijn maligniteit, immobilisatie, chirurgie en trauma. Het is bekend dat de klinische diagnose van zowel longembolie als diepe veneuze trombose onbetrouwbaar is. Van alle patiënten die diagnostiek ondergaan vanwege de verdenking op een trombosebeen of longembolie, wordt slechts in 20-30% van de gevallen de diagnose bevestigd. Aangezien onnodige behandeling met anticoagulantia een risico op bloedingen geeft en een gemiste longembolie de dood tot gevolg kan hebben is objectieve diagnostiek nodig en dan bij voorkeur niet-invasieve diagnostiek.

== Diep veneuze trombose ==

Een diepe veneuze trombose kan zich op zeer diverse manieren presenteren variërend van bijna geen klachten tot invaliderende klachten. Dit is afhankelijk van de mate waarin de afvoer van veneus bloed wordt geblokkeerd. Onderzoek bij postoperatieve patiënten heeft aangetoond dat het merendeel van de stolsels in het been geen klachten geeft. Wanneer er wel klachten zijn, kunnen die zich echter ook beperken tot een zeurende pijn in de kuit of een zwaar gevoel in het onderbeen. Het klassieke glanzende, gezwollen, rode en warme been met venentekening door de uitgezette oppervlakkige vaten komt slechts bij een klein deel van de patiënten met een diepe veneuze trombose voor (figuur 1). De ernst van de klachten correleert niet altijd met de uitgebreidheid van de trombose. Bij het lichamelijk onderzoek kunnen een subfebriele temperatuur en een lichte polsversnelling worden waargenomen. Vaak voelt het been warm aan en bestaat er pitting oedeem. De kuit is meestal strak gespannen en drukpijnlijk. De klachten worden gemiddeld na een paar weken minder doordat de veneuze stuwing afneemt door vorming van collateralen. De aspecifieke klachten leiden ertoe dat slechts één op de vijf patiënten met een klinische verdenking op een diepe veneuze trombose de ziekte inderdaad heeft. De klachten van de overige patiënten kunnen berusten op ziektebeelden zoals cellulitis, veneuze insufficiëntie, een Bakerse cyste of kwetsuren van spieren of gewrichten.

== Natuurlijk beloop van diep veneuze trombose ==

Een veneuze trombose ontstaat meestal in de kuitvenen (kuit- of spiervenetrombose) en kan zich daar vandaan uitbreiden naar de proximale venen (diepe veneuze trombose). Een longembolie is het gevolg van het losschieten van trombusmassa uit de proximale venen. Deze vormen van veneuze trombose kunnen zich zowel symptomatisch als asymptomatisch voordoen. De mate van klachten die een patiënt van de veneuze trombose ondervindt, hangt af van de uitgebreidheid van de trombose, de vorming van collaterale vaten en de ernst van de vaatocclusie en vaatontsteking. Ook is de klinische toestand van de patiënt van invloed op het ontwikkelen van symptomen. Veneuze trombose is een dynamisch proces is. Uitgroei en afname van de trombus kunnen zich tegelijkertijd voordoen en de balans tussen deze twee processen resulteert in verslechtering ofwel verbetering van de veneuze trombose. Op het moment van het stellen van de diagnose diepe veneuze trombose heeft ongeveer de helft van de patiënten al asymptomatische longembolieën. Als de trombose niet wordt onderkend, zal 20-30% van de patiënten levensbedreigende longembolieën ontwikkelen. Ondanks de behandeling met bloedverdunners bedraagt de totale mortaliteit na een diepe veneuze trombose ongeveer 15% gedurende de eerste jaren na de trombose. Overigens overlijdt het merendeel van deze patiënten aan de gevolgen van comorbiditeit en niet aan de veneuze trombose.
Consequenties van DVT
Diepe veneuze trombose is een ziekte die gepaard gaat met een aanzienlijke morbiditeit. Bij ongeveer de helft van de patiënten treden er zodanige beschadigingen op in de vaten dat er klachten aan het been blijven bestaan. Dit wordt het posttrombotisch syndroom genoemd. De verhoogde druk in het veneuze systeem van het been kan leiden tot beschadiging van de kleppen in de oppervlakkige aderen van het been. Dit geeft blijvende zwelling van het been en spataderen. De druk in de oppervlakkige vaten van de huid kan zo oplopen dat er nauwelijks veneuze flow is en er een ontstekingsreactie ontstaat die kan leiden tot (forse) ulcera. Het posttrombotisch syndroom wordt meestal manifest binnen zes tot 12 maanden na de diepe veneuze trombose. Het dragen van steunkousen gedurende twee jaar na het ontstaan van de diepe veneuze trombose verlaagt het percentage naar ongeveer 25%.
Ondanks behandeling met bloedverdunners is het recidiefpercentage van een diepe veneuze trombose na staken van de behandeling aanzienlijk. In een cohortonderzoek met de langste follow-up was dit circa 30% na acht jaar. Patiënten met een uitgelokte trombose, bijvoorbeeld na een operatie, hebben een aanzienlijk lagere kans op een recidieftrombose dan patiënten met een spontane trombose. In een aantal gerandomiseerde onderzoeken naar de optimale duur van antistollingsbehandeling varieerde het recidief risico na een eerste idiopathische episode van diepe veneuze trombose of longembolie van ongeveer 12% in twee jaar tot niet minder dan 27% per patiëntjaar na het staken van de behandeling.

== Longembolie ==

Het beeld waarmee een patiënt met longembolie zich presenteert, kan net als bij een trombosebeen sterk uiteenlopen. De klassieke presentatie van een patiënt met een longembolie is acute dyspnoe, pijn die vastzit aan de ademhaling, hoesten en hemoptoë. Daarbij kan de patiënt ook klachten hebben van het been, met tekenen van roodheid of zwelling, passend bij een diepe veneuze trombose. In het geval van een massale longembolie kan een circulatoire collaps (hypotensieve shock) op de voorgrond staan. Anderzijds kan een patiënt met kleinere longembolieën weinig of zelfs helemaal geen klachten hebben. Vaak levert het lichamelijk onderzoek slechts een beperkte bijdrage aan de diagnostiek. Bij auscultatie zijn in enkele gevallen crepitaties of crackles te horen die passen bij pleurawrijven. Een luide tweede harttoon en een verhoogde centraalveneuze druk kunnen tekenen zijn van belasting van het rechterventrikel.
Longembolie wordt vaak veroorzaakt door een losgeschoten trombus uit de benen. Het risico op longembolie neemt toe naarmate de diepe veneuze trombose in het been hoger (meer proximaal) zit. Een losgeschoten trombus (embolie) gaat dan met de bloedbaan mee en komt via het rechterdeel van het hart in de longen. Daarom maakt een dik, rood been de diagnose longembolie en daarmee veneuze tromboembolie aannemelijk. Zoals is gebleken kent longembolie een variabel klachtenpatroon, met aspecifieke symptomen die passen bij veel andere ziekten. Er zijn dan ook geen duidelijke klinische symptomen of risicofactoren aan te wijzen die kunnen worden gebruikt om de diagnose uit te sluiten of aan te tonen. Als de verdenking op longembolie eenmaal is opgekomen, kunnen de anamnese en het lichamelijk onderzoek echter wel gebruikt worden om een klinische inschatting te maken van de kans op longembolie door middel van een klinische beslisregel (zie verder).

== Armvenetrombose ==

Diepe veneuze trombose van de arm is relatief veel zeldzamer dan een trombose in het been. In principe heeft deze aandoening eenzelfde pathofysiologie. Belangrijke oorzaken voor armvenetrombose zijn bijvoorbeeld centraal veneuze katheters in de vena jugularis of subclavia of obstructie door een eerste halsrib. De symptomen in de arm zijn gelijk aan die van het trombosebeen. Pijn en zwelling van de arm staan vaak op de voorgrond. Een armvenetrombose kan ook een longembolie tot gevolg hebben.

== Diagnostiek trombose ==

De klinische beslisregel
De inschatting op het hebben van een veneuze trombose wordt ook wel de klinische voorafkans genoemd. Deze kan worden berekend met bijvoorbeeld een klinische beslisregel. De klinische beslisregel dient te worden toegepast voordat de D-dimeer of aanvullend wordt verricht. Voor diepe veneuze trombose en longembolie zijn klinische beslisregels ontwikkeld. Deze kunnen samen met de D-dimeer test worden gebruikt om een veneuze trombose uit te sluiten of aanvullende diagnostiek te verrichten.

== D-dimeer ==

Bij het ontstaan van trombose wordt ook de fibrinolyse geactiveerd. Plasmine splitst dan fibrine in fibrinedegradatieproducten (FDP). De D-dimeer is een van deze fibrinedegradatieproducten. Bij patiënten met trombose is concentratie van de D-dimeer in het bloed verhoogd. Echter verhoogde D-dimeerwaarden zijn niet specifiek en worden ook gevonden bij patiënten met bijvoorbeeld een ontsteking of een maligniteit of een zwangerschap. De D-dimeertest wordt dan ook alleen gebruikt om veneuze trombo-embolie uit te sluiten.

== DVT diagnostiek ==

Met de ‘klinische beslisregel van Wells’ worden patiënten onderscheiden in 2 groepen. Deze groepen zijn: ‘DVT onwaarschijnlijk’ of ‘DVT waarschijnlijk’. De regel van Wells bestaat uit een aantal vragen waaraan punten zijn gekoppeld. Door deze punten op te tellen wordt een score berekend (zie tabel 1). Patiënten met de klinische beslisregelscore ‘DVT onwaarschijnlijk’ en een normale D-dimeer kan aanvullende diagnostiek achterwege blijven en kan een diepe veneuze trombose veilig worden uitgesloten. Bij patiënten met bij de klinische beslisregelscore ‘DVT waarschijnlijk’ moet aanvullend diagnostiek door middel van compressie-echografie worden verricht.
Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met een verdenking op een trombosebeen met een normale compressie-echografie en een normale waarde van de D-dimeer geen herhalingsechografie nodig hebben (figuur 1). Indien er een hoge verdenking op een trombose is en een verhoogde D-dimeer waarde dan is een controle echografie 5 to 7 dagen later geïndiceerd.

== Longembolie diagnostiek ==

De verdenking op longembolie komt, gezien de variëteit aan symptomen, in veel differentiaaldiagnosen van thoracale klachten voor. Er wordt dan ook bijna altijd een thoraxfoto en een ECG gemaakt, voornamelijk ter uitsluiting van andere aandoeningen, zoals een pneumonie, pneumothorax of myocardinfarct. Typische ECG afwijkingen die kunnen passen bij een longembolie zijn een rechterbundeltakblok, S in I, Q in III en een negatieve T in III. Echter dit wordt maar bij 1-5% van de patiënten met een longembolie gezien. Ook een arteriële bloedgaswaarde geeft weinig aanvullende informatie over de diagnose, aangezien 15% van de patiënten met longembolie een normale pO2 heeft en 70% van de patiënten zonder longembolie een abnormale pO2. Aanvullende diagnostiek is dus nodig om de diagnose aan te tonen of uit te sluiten. Aangezien elke beschikbare test wel nadelen kent (wat betreft sensitiviteit, specificiteit en/of belasting voor de patiënt), worden verschillende onderzoeken gecombineerd in een zogenaamd diagnostisch algoritme.

Met behulp van een klinische beslisregel is het mogelijk om patiënten met verdenking op een longembolie te stratificeren. Op dit moment wordt ‘klinische beslisregel volgens Wells’ het meest gebruikt in Nederland (tabel 2). De sensitiviteit van deze klinische score is te laag om alleen hiermee longembolie veilig uit te sluiten. Er dient daarom aanvullende diagnostiek te worden verricht. De D-dimeerbepaling kan ook niet als het enige diagnosticum ter uitsluiting van longembolie worden gebruikt. In geval van een waarschijnlijke kans op longembolie (Wellsscore > 4) is er een kans van één op tien dat de D-dimeer fout-negatief is. Net als bij de diagnostiek van DVT kan de D-dimeertest in de diagnostiek van longembolieën alleen in combinatie met een andere test (klinische beslisregel) worden gebruikt om daarmee de diagnose uit te sluiten. In de regel wordt tegenwoordig de klinische beslisregel in combinatie met de D-dimeertest gebruikt om de diagnose longembolie uit te sluiten (figuur 2).

== Combinatie klinische beslisregel en D-dimeertest ==

De combinatie van een klinische beslisregel volgens Wells ≤ 4 in combinatie met een kwantitatieve D-dimeerbepaling is een veilige strategie om longembolie uit te sluiten (figuur 2). Met deze combinatie kan bij ongeveer 30% van de patiënten met verdenking op longembolie deze diagnose worden uitgesloten. Een algoritme start dan ook met een klinische beslisregel en een D-dimeertest in geval van een ‘onwaarschijnlijke’ verdenking volgens de regel van Wells (≤ 4) (figuur 2). Dit geldt ook voor patiënten met bijvoorbeeld maligniteit, hartfalen, COPD, of voor ouderen. Doordat in deze subpopulaties de D-dimeer vaker verhoogd is ook zonder dat er sprake is van een longembolie, kan de diagnose minder vaak op basis van een klinische beslisregel en de D-dimeertest alleen worden uitgesloten. Toch is het de moeite waard om eerst de beslisregel en D-dimeer te gebruiken, aangezien een CT-scan niet nodig is bij ongeveer 10-20% van deze patiënten. Bij een verhoogde D-dimeerwaarde wordt verder onderzoek verricht om de diagnose longembolie aan te tonen of te verwerpen.
Als er sprake is van een waarschijnlijke klinische verdenking op longembolie (Wells > 4), heeft de D-dimeertest geen aanvullende waarde en volgt er altijd aanvullend beeldvormend onderzoek (figuur2). De regel lijkt ook van waarde te zijn bij patiënten met een verdenking op een recidief van longembolie, maar dit moet nog worden bevestigd in grotere populaties.

== Aanvullende diagnostiek DVT en armvenetrombose ==

'''''Echografie'''''

De verschillende technieken om met echografie een trombosebeen aan te tonen zijn tweepuntscompressie-echografie, uitgebreide compressie-echografie, duplexechografie en kleurendopplerechografie. Het niet kunnen comprimeren van een vene toont een trombus aan.
Bij de tweepuntscompressie-echografie worden de vena poplitea in de knieholte en de vena femoralis communis in de lies gecomprimeerd. De tweepuntsechografie als enige diagnostische test op de dag van verwijzing is niet sensitief genoeg om een DVT uit te sluiten, aangezien 2-8% van de patiënten alsnog een afwijkende echo heeft tijdens vervolgonderzoek. Dit zijn de patiënten die een geïsoleerde kuitvenetrombose hadden die vervolgens is uitgebreid naar het proximale diepe veneuze systeem. Om deze reden is een tweede compressie-echografie na één week noodzakelijk bij patiënten met een klinische beslisregelscore ≥ 2 én een D-dimeer > 0,5 mg/l.
Bij de uitgebreide compressie-echografie is deze herhaalecho niet geïndiceerd, omdat ook de kuitvenen in beeld worden gebracht. Hierdoor kan een kuitvenetrombose al in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd, zodat uitgroei kan worden voorkomen met behulp van antistollingstherapie. Een nadeel van dit onderzoek is dat de uitvoering ervan bewerkelijk is en ervaring vereist op het gebied van compressie-echografie. Ook is niet duidelijk of bij alle geïsoleerde kuitvenetrombose antistolling nodig is. Met duplexechografie en kleurendopplerechografie kan tevens de hemodynamiek in de beenvenen in beeld worden gebracht. De techniek van keuze is afhankelijk van de expertise die aanwezig is en de mogelijkheid tot het uitvoeren van een herhaalecho na een week.

'''''Venografie'''''

Venografie is nog altijd de gouden standaard in de diagnostiek van diepe veneuze trombose. Gezien het invasieve karakter, de noodzakelijke expertise, de onuitvoerbaarheid bij een deel van de patiënten en de aanwezigheid van alternatieve, minder invasieve diagnostische methoden wordt venografie echter weinig toegepast (bijvoorbeeld alleen nog maar bij inconclusieve echografie).

== Diagnostiek longembolie ==

'''''Spiraal-CT'''''

Met de spiraal-CT-scan kan binnen enkele seconden een totale scan van de thorax worden gemaakt. Contrastvloeistof wordt intraveneus toegediend en alle longvaten worden in het wit zichtbaar. Contrastuitsparingen in de vaten tonen de diagnose longembolie aan ( figuur 5.4). Het percentage niet-conclusieve CT-scans is 1-2%. Met de wat oudere single-slice spiraal-CT-scan zijn de centrale en segmentele longembolieën duidelijk zichtbaar. De sensitiviteit voor de subsegmentele longembolieën bleek echter gering te zijn. Tegenwoordig kan er met de multidetector-spiraal-CT-scans sneller worden gescand, waardoor er minder artefacten ontstaan. Daarnaast is het mogelijk om dunnere coupes te maken, waardoor ook subsegmentele defecten kunnen worden aangetoond. Wanneer wordt gebruikgemaakt van een multidetector-CT-scan kan antistollingstherapie veilig worden onthouden bij een negatieve CT-uitslag. Verder lijkt de CT-scan meerwaarde te hebben ten opzichte van nucleair onderzoek en pulmonalisangiografie door het stellen van een alternatieve diagnose die de symptomen van de patiënt verklaren. Een nadeel van de CT-scan is de relatief hoge stralenbelasting. Daarnaast geldt dat doordat wordt gebruikgemaakt van jodiumhoudende contrastvloeistof, er een relatieve contra-indicatie is bij patiënten met nierinsufficiëntie en contrastallergie.

'''''Perfusie-ventilatiescintigrafie'''''

Bij het uitvoeren van een ventilatie-perfusiescan wordt voor de perfusiescan van de longen radioactief gelabeld eiwit ingespoten Voor de ventilatie scan wordt een radioactief gas ingeademd. Overigens wordt de ventilatiescan in principe alleen gedaan wanneer de perfusiescan afwijkend is. Een normale perfusiescan sluit de diagnose longembolie uit. Echter de niet conclusieve non-high-probability scan wordt bij ongeveer 50-60% van de patiënten gevonden. Dit is een groot nadeel van de ventilatie-perfusiescan. Aanvullende diagnostiek met bijvoorbeeld pulmonalisangiografie of seriële compressie-echografie van de benen is vervolgens noodzakelijk. In de dagelijkse praktijk is men zeer terughoudend bij het verrichten van een pulmonalisangiografie. Seriële echografieën van de benen worden gemaakt op dag 1, dag 3 en dag 7. De echo’s tonen een trombose aan bij ongeveer 6% van de patiënten met een niet-diagnostische ventilatie-perfusiescan. Een voordeel van de ventilatie-perfusiescan in vergelijking met andere onderzoeken zoals een CT-scan is de relatief lage stralingsbelasting en het ontbreken van de noodzaak tot geven van contrast.

'''''Pulmonalisangiografie'''''

Pulmonalisangiografie was van oudsher de gouden standaard in de diagnostiek van longembolieën. Een belangrijk nadeel van de pulmonalisangiografie is het invasieve karakter en de expertise die ervoor nodig is. Bovendien is er een aantal relatieve contra-indicaties, waardoor de uitvoering bij een deel van de patiënten niet mogelijk is. Relatieve contra-indicaties zijn nierinsufficiëntie, contrastmiddelallergie en zwangerschap. De indicatie voor een pulmonalisangiografie bij verdenking op longembolie bestaat tegenwoordig alleen nog wanneer de overige diagnostiek geen definitieve diagnose geeft. Deze techniek wordt nog slechts zeer zelden toegepast.

Main Page

2010-03-02T12:58:04Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Interpretatie stollingsonderzoek]]
* [[Trombofilie]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Veneuze trombose]]
* [[Arteriële trombose]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi

Main Page

2010-03-02T12:57:16Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Interpretatie stollingsonderzoek]]
* [[Trombofilie]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Veneuze trombose]]
* [[Arteriële trombose]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi
Bellen met Nellen

Main Page

2010-02-23T13:58:43Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Interpretatie stollingsonderzoek]]
* [[Trombofilie]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Veneuze trombose]]
* [[Arteriële trombose]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi

Chapter2

2010-02-23T13:55:28Z

Svanwissen: Blanked the page

Chapter1

2010-02-23T13:54:48Z

Svanwissen: Blanked the page

Trombofilie

2010-02-23T12:00:26Z

Svanwissen:

In 1965 werd door Egeberg in een publicatie over een Noorse familie met een opvallende aanleg voor veneuze trombose de term trombofilie geïntroduceerd . De sterk verhoogde aanleg voor veneuze trombose bleek te berusten op een deficiëntie van antitrombine. Hierna zijn vele andere, vaak erfelijke, afwijkingen van het stollingssysteem beschreven die het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) verhogen. Op dit moment kan bij 50-60% van de patiënten met VTE een trombofiliefactor worden gevonden. De term trombofilie wordt niet alleen gebruikt voor personen met een (nog) onverklaarde tromboseneiging, maar ook voor (a)symptomatische dragers van een stollingsafwijking.

== Erfelijke afwijkingen ==
Deficiënties van anticoagulante eiwitten antitrombine, proteïne C en proteïne S zijn risicofactoren voor VTE. Een tekort aan antitrombine leidt tot een verminderde remming van trombine (en factor Xa). Een deficiëntie van proteïne C of de cofactor proteïne S geeft verminderde inactivatie van de geactiveerde stollingsfactoren V en VIII. Er zijn vele mutaties beschreven in de genen voor antitrombine, proteïne C en proteïne S, die al in heterozygote vorm verlaagde waarden van het desbetreffende eiwit geven.
Factor V Leiden is een autosomaal overervende puntmutatie op het gen van stollingsfactor V (G1691A), die een aminozuursubstitutie (Arg506Gln) veroorzaakt op de belangrijkste ‘knipplaats’ waar geactiveerd proteïne C (APC) geactiveerd factor V inactiveert. Dit leidt tot APC-resistentie met als gevolg verminderde remming van trombinevorming. Een puntmutatie in het niet coderende deel van het gen voor protrombine (G20210A) geeft een licht verhoogde plasmaspiegel van protrombine, hetgeen leidt tot een verhoogde kans op VTE. Persisterend verhoogde spiegels van stollingsfactor VIII geeft een verhoogd risico op VTE. Verhoogde factor VIII spiegels komt soms familiair voor.
In het verleden werd (milde) hyperhomocysteïnemie ook tot de trombofilie gerekend. Recente onderzoeken hebben echter aangetoond dat hyperhomocysteïnemie meer als epifenomeen moet worden beschouwd dan als een werkelijke risicofactor. Aangezien verlaging van de homocysteïnespiegel door middel van foliumzuur niet leidt tot een verlaging van het risico op een recidief van VTE, wordt (milde) hyperhomocysteïnemie in dit hoofdstuk verder buiten beschouwing gelaten.

== Verworven afwijkingen ==
Lupus anticoagulans, een in vitro fenomeen dat berust op antistoffen tegen fosfolipiden of fosfolipidenbindende eiwitten, en antistoffen tegen cardiolipine en/of β2-glycoproteïne-1, zijn de bekendste verworven afwijkingen welke geassocieerd zijn met een verhoogde kans op VTE. Deze antistoffen komen voor bij auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematodes (SLE), maar kunnen ook zonder onderliggende ziekte voorkomen. Er wordt gesproken van het antifosfolipidensyndroom als genoemde antistoffen bij herhaling, met een tussenliggende periode van 12 weken, aanwezig zijn in combinatie met (recidiverende) veneuze en/of arteriële trombo-embolie en/of zwangerschapscomplicaties (zoals (herhaalde) miskraam of intra-uteriene vruchtdood vanaf tien weken zwangerschap). In afwezigheid van een auto-immuunziekte wordt dit syndroom primair genoemd.

== Epidemiologie ==
De prevalenties van de momenteel bekende trombofiliedefecten bij ongeselecteerde patiënten met VTE bedragen ongeveer 10% voor antitrombine-, proteïne C- en proteïne S-deficiëntie gezamenlijk, 20% voor de factor V Leiden mutatie, 5% voor de protrombinemutatie en 25% voor verhoogde factor VIII spiegels. Gezien de hoge prevalentie van een deel van deze trombofiliefactoren komen combinaties ervan ook geregeld voor.

== Risico op trombose ==
Het risico op een eerste VTE bij dragers van trombofilie is bestudeerd in zowel retrospectieve als prospectieve onderzoeken en samengevat in tabel 1.
Patiënten met een trombofiliedefect hebben een verhoogde kans op een eerste VTE. Echter het risico op een recidief VTE blijkt bij symptomatische dragers van een trombofiliedefect nauwelijks verhoogd te zijn ten opzichte van patiënten zonder een aantoonbare vorm van trombofilie. De relatieve risico’s staan in tabel 2.
Trombofilie geeft een licht verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties, zoals (herhaalde) miskraam, pre-eclampsie, HELLP-syndroom en intra-uteriene groeiretardatie. Dit komt naar voren uit zowel case control- als familieonderzoeken. Aan dragerschap bij patiënten met een dergelijke aandoening kunnen in afwezigheid van resultaten van gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken vooralsnog geen consequenties worden verbonden. Alleen voor vrouwen met het antifosfolipidensyndroom en herhaalde miskramen lijkt behandeling met acetylsalicylzuur en laag moleculair gewicht heparine (LMWH) de kans op een goede uitkomst van de zwangerschap te verbeteren. Wat betreft arteriële trombotische ziekten, zoals premature atherosclerose, kan worden vermeld dat er geen overtuigend bewijs is dat trombofilie het risico op arteriële trombotische ziekten duidelijk verhoogt.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"

|-
|+'''Tabel 1:Risico op een eerste episode van VTE bij asymptomatische dragers van trombofilie'''

! width="200" |  
! valign="top" width="80" | Relatief risico ten opzichte van gezonde controle-personen
! valign="top" width="80" | Algemeen <br/>risico <br/>(%/jaar)
! valign="top" width="80" | Chirurgie, trauma of immobilisatie (%/episode)
! valign="top" width="80" | Zwanger-<br/>schap (%/zwanger-<br/>schap)
! valign="top" width="80" | Orale anti-<br/>conceptiepil (%/jaar)

|-
! Deficiëntie Van anti-trombine, proteïne-C of proteïne-S
| align="center" | 7-10
| align="center" | 0.4-4.0
| align="center" | 8.1
| align="center" | 4.1
| align="center" | 4.3

|-
! Factor-V-Leiden
| align="center" | 3-7
| align="center" | 0.1-0.7
| align="center" | 1.8-2.4
| align="center" | 1.9-2.1
| align="center" | 0.5-2.0

|-
! Protombine-mutatie
| align="center" | 3
| align="center" | 0.1-0.4
| align="center" | 2.0
| align="center" | 2.8
| align="center" | 0.2

|-
! Verhoogde Spiegelsvan factor VIII:c (dosis-afhankelijk)
| align="center" | 2-11
| align="center" | 0.3
| align="center" | 1.2
| align="center" | 1.3
| align="center" | 0.6

|-
! Lupus anti-coagulans
| align="center" | 11
| align="center" | 2-3
| align="center" | Onbekend
| align="center" | Onbekend
| align="center" | Onbekend

|-
! Anti-cardiolipine-antistoffen
| align="center" | 1.6-3.2
| align="center" | 1-1.5
| align="center" | Onbekend
| align="center" | Onbekend
| align="center" | Onbekend

|}

{| class="wikitable" style="font-size:90%"

|-
|+'''Tabel 2:Geschat relatief risico op een recidief van VTE bij patiënten met een trombofiliedefect'''

|-
| Deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S
| 1.8-2.5

|-
| Factor-V-Leiden
| 1.3-1.4

|-
| Protrombinemutatie
| 1.4-1.7

|-
| Verhoogde spiegels van factor VIII:c
| 1.3-6

|-
| Anticardiolipine-antistoffen
| 2.9

|}

== Diagnostiek ==
Bij de interpretatie van trombofilie kan een aantal factoren de interpretatie bemoeilijken. Uitslagen van plasmaspiegels van stollingsremmers kunnen worden beïnvloed door het gebruik van anticoagulantia, door zwangerschap of het gebruik van de orale anticonceptiepil. Deze valkuilen zijn samengevat in tabel 3.

{| class="wikitable" style="font-size:90%"

|-
|+'''Tabel 3:Interacties bij laboratoriumdiagnostiek van trombofilie<sup>*</sup>'''

! width="200" |  
! valign="top" width="80" | Soort bepaling
! valign="top" width="80" | Interactie met (LMW-) heparine
! valign="top" width="80" | Interactie met vitamine-K-antagonisten
! valign="top" width="80" | Interactie met orale anticonceptiepil
! valign="top" width="80" | Interactie met zwangerschap

|-
! Antirombine-deficiëntie
| Activiteit
| Verlaagd
| Nee
| Nee
| Nee

|-
! Proteïne-C-deficiëntie
| Activiteit
| Nee
| Verlaagd
| Nee
| Nee

|-
! Proteïne-S-deficiëntie
| Activiteit
| Nee
| Verlaagd
| (Licht) verlaagd
| (Licht) verlaagd

|-
! Factor-V-Leiden
| PCR (DNA)
| Nee
| Nee
| Nee
| Nee

|-
! Protombine-mutatie
| PCR (DNA)
| Nee
| Nee
| Nee
| Nee

|-
! Verhoogde factor VIII:c
| Activiteit
| Nee
| Nee
| Nee
| Verhoogd<sup>ş</sup>

|-
! Lupus antico-agulans<sup>‡</sup>
| Stollings-bepaling
| Niet te bepalen
| Niet te bepalen
| Nee
| Nee

|-
! Anticardiolipine-antistoffen<sup>‡</sup>
| ELISA
| Nee
| Nee
| Nee
| Mogelijk

|-
! β2-glycoproteïne-1-antistoffen<sup>‡</sup>
| ELISA
| Nee
| Nee
| Nee
| Onbekend

|-
| colspan="6" font-size="80% | <ul>
<li><sup>*</sup>Interactie is niet altijd aanwezig; indien een afwijking wordt gevonden zoals in de tabel vermeld, dient de bepaling opnieuw te worden verricht na beëindiging van de desbetreffende behandeling c.q. conditie.</li>
<li><sup>ş</sup>Factor VIII:c is een acutefase-eiwit.</li>
<li><sup>‡</sup>Indien afwijkend, altijd herhalen met een interval van 12 weken</li>
</ul>

|}

== Trombofiliescreening ==
Hoewel het nut van testen op trombofilie uitgebreid ter discussie staat, is het nooit in gerandomiseerde studies onderzocht. Het enige case-control onderzoek toonde geen afname van het risico op recidief van VTE. Het ontbreken van consequenties ten aanzien van preventie of behandeling is een belangrijk argument om terughoudend te zijn met het uitvoeren van trombofiliescreening. Bovendien zijn er nadelen verbonden aan het testen op trombofilie, zoals de mogelijke psychologische impact van de uitslag, de kosten, eventuele sociale gevolgen (zoals problemen bij het afsluiten van hypotheek of levensverzekering) en de soms lastige interpretatie van de uitslagen. De enige groep patiënten die mogelijk zou kunnen profiteren van het testen op trombofilie, betreft vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Sommige asymptomatische vrouwelijke dragers uit trombofiele families zouden ervoor kunnen kiezen een andere vorm van anticonceptie dan de ‘pil’ te hanteren en af te zien van hormonale substitutietherapie rondom de menopauze. Voor vrouwen met trombose in de voorgeschiedenis bij wie een trombofiliedefect wordt aangetoond, kan het beleid ten aanzien van preventie van trombose bij een eventuele zwangerschap of kraambed agressiever zijn dan wanneer er geen defect wordt aangetoond.

== Beleid en behandeling ==
Bij asymptomatische dragers worden geen andere preventieve maatregelen geadviseerd dan de standaardtromboseprofylaxe rondom bijvoorbeeld operatieve ingrepen. Bij asymptomatische vrouwen is er geen absolute contra-indicatie voor de anticonceptiepil, maar er is wel een voorkeur voor een tweede generatie pil.
In geval van zwangerschap kan een afwachtend beleid worden gevoerd. Eventueel kan in het kraambed tromboseprofylaxe met LMWH worden overwogen. De nadelen hiervan moeten worden afgewogen tegen het lage risico (1-4%) op een postpartum VTE. Bij patiënten met een doorgemaakte VTE zijn de intensiteit en de duur van de antistollingstherapie voor deze episode gelijk aan de gangbare aanbevelingen (INR 2-3; 3-6 maanden antistolling voor een uitgelokte trombose, 6-12 maanden voor een idiopathische trombose). Voor vrouwen die na een eerdere VTE zwanger worden, wordt doorgaans een uitzondering gemaakt. Zij krijgen gedurende de hele zwangerschap én gedurende de kraambedperiode (6 weken postpartum) LMWH (intermediaire tot therapeutische doseringen), in tegenstelling tot vrouwen zonder defect, die uitsluitend in het kraambed worden behandeld.
Actieve screening van familie wordt niet aanbevolen. Vrouwen met herhaalde miskramen en een vastgesteld antifosfolipidensyndroom worden bij zwangerschapswens behandeld met acetylsalicylzuur 80 mg. Voorts wordt gestart met profylactische doses LMWH bij een positieve hartactie rond zes tot zeven weken amenorroeduur.

Trombofilie

2010-02-16T14:39:11Z

Svanwissen:

In 1965 werd door Egeberg in een publicatie over een Noorse familie met een opvallende aanleg voor veneuze trombose de term trombofilie geïntroduceerd . De sterk verhoogde aanleg voor veneuze trombose bleek te berusten op een deficiëntie van antitrombine. Hierna zijn vele andere, vaak erfelijke, afwijkingen van het stollingssysteem beschreven die het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) verhogen. Op dit moment kan bij 50-60% van de patiënten met VTE een trombofiliefactor worden gevonden. De term trombofilie wordt niet alleen gebruikt voor personen met een (nog) onverklaarde tromboseneiging, maar ook voor (a)symptomatische dragers van een stollingsafwijking.

== Erfelijke afwijkingen ==
Deficiënties van anticoagulante eiwitten antitrombine, proteïne C en proteïne S zijn risicofactoren voor VTE. Een tekort aan antitrombine leidt tot een verminderde remming van trombine (en factor Xa). Een deficiëntie van proteïne C of de cofactor proteïne S geeft verminderde inactivatie van de geactiveerde stollingsfactoren V en VIII. Er zijn vele mutaties beschreven in de genen voor antitrombine, proteïne C en proteïne S, die al in heterozygote vorm verlaagde waarden van het desbetreffende eiwit geven.
Factor V Leiden is een autosomaal overervende puntmutatie op het gen van stollingsfactor V (G1691A), die een aminozuursubstitutie (Arg506Gln) veroorzaakt op de belangrijkste ‘knipplaats’ waar geactiveerd proteïne C (APC) geactiveerd factor V inactiveert. Dit leidt tot APC-resistentie met als gevolg verminderde remming van trombinevorming. Een puntmutatie in het niet coderende deel van het gen voor protrombine (G20210A) geeft een licht verhoogde plasmaspiegel van protrombine, hetgeen leidt tot een verhoogde kans op VTE. Persisterend verhoogde spiegels van stollingsfactor VIII geeft een verhoogd risico op VTE. Verhoogde factor VIII spiegels komt soms familiair voor.
In het verleden werd (milde) hyperhomocysteïnemie ook tot de trombofilie gerekend. Recente onderzoeken hebben echter aangetoond dat hyperhomocysteïnemie meer als epifenomeen moet worden beschouwd dan als een werkelijke risicofactor. Aangezien verlaging van de homocysteïnespiegel door middel van foliumzuur niet leidt tot een verlaging van het risico op een recidief van VTE, wordt (milde) hyperhomocysteïnemie in dit hoofdstuk verder buiten beschouwing gelaten.

== Verworven afwijkingen ==
Lupus anticoagulans, een in vitro fenomeen dat berust op antistoffen tegen fosfolipiden of fosfolipidenbindende eiwitten, en antistoffen tegen cardiolipine en/of β2-glycoproteïne-1, zijn de bekendste verworven afwijkingen welke geassocieerd zijn met een verhoogde kans op VTE. Deze antistoffen komen voor bij auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematodes (SLE), maar kunnen ook zonder onderliggende ziekte voorkomen. Er wordt gesproken van het antifosfolipidensyndroom als genoemde antistoffen bij herhaling, met een tussenliggende periode van 12 weken, aanwezig zijn in combinatie met (recidiverende) veneuze en/of arteriële trombo-embolie en/of zwangerschapscomplicaties (zoals (herhaalde) miskraam of intra-uteriene vruchtdood vanaf tien weken zwangerschap). In afwezigheid van een auto-immuunziekte wordt dit syndroom primair genoemd.

== Epidemiologie ==
De prevalenties van de momenteel bekende trombofiliedefecten bij ongeselecteerde patiënten met VTE bedragen ongeveer 10% voor antitrombine-, proteïne C- en proteïne S-deficiëntie gezamenlijk, 20% voor de factor V Leiden mutatie, 5% voor de protrombinemutatie en 25% voor verhoogde factor VIII spiegels. Gezien de hoge prevalentie van een deel van deze trombofiliefactoren komen combinaties ervan ook geregeld voor.

== Risico op trombose ==
Het risico op een eerste VTE bij dragers van trombofilie is bestudeerd in zowel retrospectieve als prospectieve onderzoeken en samengevat in tabel 1.
Patiënten met een trombofiliedefect hebben een verhoogde kans op een eerste VTE. Echter het risico op een recidief VTE blijkt bij symptomatische dragers van een trombofiliedefect nauwelijks verhoogd te zijn ten opzichte van patiënten zonder een aantoonbare vorm van
trombofilie. De relatieve risico’s staan in tabel 2.
Trombofilie geeft een licht verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties, zoals
(herhaalde) miskraam, pre-eclampsie, HELLP-syndroom en intra-uteriene groeiretardatie. Dit komt naar voren uit zowel case control- als familieonderzoeken. Aan dragerschap bij patiënten met een dergelijke aandoening kunnen in afwezigheid van resultaten van gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken vooralsnog geen consequenties worden verbonden. Alleen voor vrouwen met het antifosfolipidensyndroom
en herhaalde miskramen lijkt behandeling met acetylsalicylzuur en laag moleculair gewicht heparine (LMWH) de kans op een goede uitkomst van de zwangerschap te verbeteren. Wat betreft arteriële trombotische ziekten, zoals premature atherosclerose, kan worden vermeld dat
er geen overtuigend bewijs is dat trombofilie het risico op arteriële trombotische ziekten duidelijk verhoogt.

== Diagnostiek ==
Bij de interpretatie van trombofilie kan een aantal factoren de interpretatie bemoeilijken. Uitslagen van plasmaspiegels van stollingsremmers kunnen worden beïnvloed door het gebruik van anticoagulantia, door zwangerschap of het gebruik van de orale anticonceptiepil. Deze valkuilen zijn samengevat in tabel 3.

== Trombofiliescreening ==
Hoewel het nut van testen op trombofilie uitgebreid ter discussie staat, is het nooit in gerandomiseerde studies onderzocht. Het enige case-control onderzoek toonde geen afname van het risico op recidief van VTE. Het ontbreken van consequenties ten aanzien van preventie of behandeling is een belangrijk argument om terughoudend te zijn met het uitvoeren van trombofiliescreening. Bovendien zijn er nadelen verbonden aan het testen op trombofilie, zoals de mogelijke psychologische impact van de uitslag, de kosten, eventuele sociale gevolgen (zoals problemen bij het afsluiten van hypotheek of levensverzekering) en de soms lastige interpretatie van de uitslagen. De enige groep patiënten die mogelijk zou kunnen profiteren van het testen op trombofilie, betreft vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Sommige asymptomatische vrouwelijke dragers uit trombofiele families zouden ervoor kunnen kiezen een andere vorm van anticonceptie dan de ‘pil’ te hanteren en af te zien van hormonale substitutietherapie rondom de menopauze. Voor vrouwen met trombose in de voorgeschiedenis bij wie een trombofiliedefect wordt aangetoond, kan het beleid ten aanzien van preventie van trombose bij een eventuele zwangerschap of kraambed agressiever zijn dan wanneer er geen defect wordt aangetoond.

== Beleid en behandeling ==
Bij asymptomatische dragers worden geen andere preventieve maatregelen geadviseerd dan de standaardtromboseprofylaxe rondom bijvoorbeeld operatieve ingrepen. Bij asymptomatische vrouwen is er geen absolute contra-indicatie voor de anticonceptiepil, maar er is wel een voorkeur voor een tweede generatie pil.
In geval van zwangerschap kan een afwachtend beleid worden gevoerd. Eventueel kan in het kraambed tromboseprofylaxe met LMWH worden overwogen. De nadelen hiervan moeten worden afgewogen tegen het lage risico (1-4%) op een postpartum VTE. Bij patiënten met een doorgemaakte VTE zijn de intensiteit en de duur van de antistollingstherapie voor deze episode gelijk aan de gangbare aanbevelingen (INR 2-3; 3-6 maanden antistolling voor een uitgelokte trombose, 6-12 maanden voor een idiopathische trombose). Voor vrouwen die na een eerdere VTE zwanger worden, wordt doorgaans een uitzondering gemaakt. Zij krijgen gedurende de hele zwangerschap én gedurende de kraambedperiode (6 weken postpartum) LMWH (intermediaire tot therapeutische doseringen), in tegenstelling tot vrouwen zonder defect, die uitsluitend in het kraambed worden behandeld.
Actieve screening van familie wordt niet aanbevolen. Vrouwen met herhaalde miskramen en een vastgesteld antifosfolipidensyndroom worden bij zwangerschapswens behandeld met acetylsalicylzuur 80 mg. Voorts wordt gestart met profylactische doses LMWH bij een positieve hartactie rond zes tot zeven weken amenorroeduur.

Trombofilie

2010-02-16T14:37:30Z

Svanwissen: Created page with 'In 1965 werd door Egeberg in een publicatie over een Noorse familie met een opvallende aanleg voor veneuze trombose de term trombofilie geïntroduceerd . De sterk verhoogde aanle...'

In 1965 werd door Egeberg in een publicatie over een Noorse familie met een opvallende aanleg voor veneuze trombose de term trombofilie geïntroduceerd . De sterk verhoogde aanleg voor veneuze trombose bleek te berusten op een deficiëntie van antitrombine. Hierna zijn vele andere, vaak erfelijke, afwijkingen van het stollingssysteem beschreven die het risico op veneuze trombo-embolie (VTE) verhogen. Op dit moment kan bij 50-60% van de patiënten met VTE een trombofiliefactor worden gevonden. De term trombofilie wordt niet alleen gebruikt voor personen met een (nog) onverklaarde tromboseneiging, maar ook voor (a)symptomatische dragers van een stollingsafwijkingen.

== Erfelijke afwijkingen ==
Deficiënties van anticoagulante eiwitten antitrombine, proteïne C en proteïne S zijn risicofactoren voor VTE. Een tekort aan antitrombine leidt tot een verminderde remming van trombine (en factor Xa). Een deficiëntie van proteïne C of de cofactor proteïne S geeft verminderde inactivatie van de geactiveerde stollingsfactoren V en VIII. Er zijn vele mutaties beschreven in de genen voor antitrombine, proteïne C en proteïne S, die al in heterozygote vorm verlaagde waarden van het desbetreffende eiwit geven.
Factor V Leiden is een autosomaal overervende puntmutatie op het gen van stollingsfactor V (G1691A), die een aminozuursubstitutie (Arg506Gln) veroorzaakt op de belangrijkste ‘knipplaats’ waar geactiveerd proteïne C (APC) geactiveerd factor V inactiveert. Dit leidt tot APC-resistentie met als gevolg verminderde remming van trombinevorming. Een puntmutatie in het niet coderende deel van het gen voor protrombine (G20210A) geeft een licht verhoogde plasmaspiegel van protrombine, hetgeen leidt tot een verhoogde kans op VTE. Persisterend verhoogde spiegels van stollingsfactor VIII geeft een verhoogd risico op VTE. Verhoogde factor VIII spiegels komt soms familiair voor.
In het verleden werd (milde) hyperhomocysteïnemie ook tot de trombofilie gerekend. Recente onderzoeken hebben echter aangetoond dat hyperhomocysteïnemie meer als epifenomeen moet worden beschouwd dan als een werkelijke risicofactor. Aangezien verlaging van de homocysteïnespiegel door middel van foliumzuur niet leidt tot een verlaging van het risico op een recidief van VTE, wordt (milde) hyperhomocysteïnemie in dit hoofdstuk verder buiten beschouwing gelaten.

== Verworven afwijkingen ==
Lupus anticoagulans, een in vitro fenomeen dat berust op antistoffen tegen fosfolipiden of fosfolipidenbindende eiwitten, en antistoffen tegen cardiolipine en/of β2-glycoproteïne-1, zijn de bekendste verworven afwijkingen welke geassocieerd zijn met een verhoogde kans op VTE. Deze antistoffen komen voor bij auto-immuunziekten zoals systemische lupus erythematodes (SLE), maar kunnen ook zonder onderliggende ziekte voorkomen. Er wordt gesproken van het antifosfolipidensyndroom als genoemde antistoffen bij herhaling, met een tussenliggende periode van 12 weken, aanwezig zijn in combinatie met (recidiverende) veneuze en/of arteriële trombo-embolie en/of zwangerschapscomplicaties (zoals (herhaalde) miskraam of intra-uteriene vruchtdood vanaf tien weken zwangerschap). In afwezigheid van een auto-immuunziekte wordt dit syndroom primair genoemd.

== Epidemiologie ==
De prevalenties van de momenteel bekende trombofiliedefecten bij ongeselecteerde patiënten met VTE bedragen ongeveer 10% voor antitrombine-, proteïne C- en proteïne S-deficiëntie gezamenlijk, 20% voor de factor V Leiden mutatie, 5% voor de protrombinemutatie en 25% voor verhoogde factor VIII spiegels. Gezien de hoge prevalentie van een deel van deze trombofiliefactoren komen combinaties ervan ook geregeld voor.

== Risico op trombose ==
Het risico op een eerste VTE bij dragers van trombofilie is bestudeerd in zowel retrospectieve als prospectieve onderzoeken en samengevat in tabel 1.
Patiënten met een trombofiliedefect hebben een verhoogde kans op een eerste VTE. Echter het risico op een recidief VTE blijkt bij symptomatische dragers van een trombofiliedefect nauwelijks verhoogd te zijn ten opzichte van patiënten zonder een aantoonbare vorm van
trombofilie. De relatieve risico’s staan in tabel 2.
Trombofilie geeft een licht verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties, zoals
(herhaalde) miskraam, pre-eclampsie, HELLP-syndroom en intra-uteriene groeiretardatie. Dit komt naar voren uit zowel case control- als familieonderzoeken. Aan dragerschap bij patiënten met een dergelijke aandoening kunnen in afwezigheid van resultaten van gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken vooralsnog geen consequenties worden verbonden. Alleen voor vrouwen met het antifosfolipidensyndroom
en herhaalde miskramen lijkt behandeling met acetylsalicylzuur en laag moleculair gewicht heparine (LMWH) de kans op een goede uitkomst van de zwangerschap te verbeteren. Wat betreft arteriële trombotische ziekten, zoals premature atherosclerose, kan worden vermeld dat
er geen overtuigend bewijs is dat trombofilie het risico op arteriële trombotische ziekten duidelijk verhoogt.

== Diagnostiek ==
Bij de interpretatie van trombofilie kan een aantal factoren de interpretatie bemoeilijken. Uitslagen van plasmaspiegels van stollingsremmers kunnen worden beïnvloed door het gebruik van anticoagulantia, door zwangerschap of het gebruik van de orale anticonceptiepil. Deze valkuilen zijn samengevat in tabel 3.

== Trombofiliescreening ==
Hoewel het nut van testen op trombofilie uitgebreid ter discussie staat, is het nooit in gerandomiseerde studies onderzocht. Het enige case-control onderzoek toonde geen afname van het risico op recidief van VTE. Het ontbreken van consequenties ten aanzien van preventie of behandeling is een belangrijk argument om terughoudend te zijn met het uitvoeren van trombofiliescreening. Bovendien zijn er nadelen verbonden aan het testen op trombofilie, zoals de mogelijke psychologische impact van de uitslag, de kosten, eventuele sociale gevolgen (zoals problemen bij het afsluiten van hypotheek of levensverzekering) en de soms lastige interpretatie van de uitslagen. De enige groep patiënten die mogelijk zou kunnen profiteren van het testen op trombofilie, betreft vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Sommige asymptomatische vrouwelijke dragers uit trombofiele families zouden ervoor kunnen kiezen een andere vorm van anticonceptie dan de ‘pil’ te hanteren en af te zien van hormonale substitutietherapie rondom de menopauze. Voor vrouwen met trombose in de voorgeschiedenis bij wie een trombofiliedefect wordt aangetoond, kan het beleid ten aanzien van preventie van trombose bij een eventuele zwangerschap of kraambed agressiever zijn dan wanneer er geen defect wordt aangetoond.

== Beleid en behandeling ==
Bij asymptomatische dragers worden geen andere preventieve maatregelen geadviseerd dan de standaardtromboseprofylaxe rondom bijvoorbeeld operatieve ingrepen. Bij asymptomatische vrouwen is er geen absolute contra-indicatie voor de anticonceptiepil, maar er is wel een voorkeur voor een tweede generatie pil.
In geval van zwangerschap kan een afwachtend beleid worden gevoerd. Eventueel kan in het kraambed tromboseprofylaxe met LMWH worden overwogen. De nadelen hiervan moeten worden afgewogen tegen het lage risico (1-4%) op een postpartum VTE. Bij patiënten met een doorgemaakte VTE zijn de intensiteit en de duur van de antistollingstherapie voor deze episode gelijk aan de gangbare aanbevelingen (INR 2-3; 3-6 maanden antistolling voor een uitgelokte trombose, 6-12 maanden voor een idiopathische trombose). Voor vrouwen die na een eerdere VTE zwanger worden, wordt doorgaans een uitzondering gemaakt. Zij krijgen gedurende de hele zwangerschap én gedurende de kraambedperiode (6 weken postpartum) LMWH (intermediaire tot therapeutische doseringen), in tegenstelling tot vrouwen zonder defect, die uitsluitend in het kraambed worden behandeld.
Actieve screening van familie wordt niet aanbevolen. Vrouwen met herhaalde miskramen en een vastgesteld antifosfolipidensyndroom worden bij zwangerschapswens behandeld met acetylsalicylzuur 80 mg. Voorts wordt gestart met profylactische doses LMWH bij een positieve hartactie rond zes tot zeven weken amenorroeduur.

Main Page

2010-02-16T14:34:54Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Interpretatie stollingsonderzoek]]
* [[Trombofilie]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Chapter1]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi

Interpretatie stollingsonderzoek

2010-02-09T12:07:33Z

Svanwissen: Created page with '== '''Interpretatie van stollingsonderzoek''' == == Diagnostiek bij stollingsstoornissen == Stollingsstoornis uiten zich door het optreden van bloedingen. Vooral het optreden v...'

== '''Interpretatie van stollingsonderzoek''' ==

== Diagnostiek bij stollingsstoornissen ==
Stollingsstoornis uiten zich door het optreden van bloedingen. Vooral het optreden van bloedingen op verschillende plaatsen en onder verschillende omstandigheden geeft een verdenking op een stollingsstoornis. Bij een patiënt die verdacht wordt van een stollingsstoornis is, alle ingewikkelde en gevoelige laboratoriummethoden ten spijt, de anamnese van het belangrijkste. Spontane bloedingen, bloedingen na relatief gering trauma of excessief bloedverlies na kleine chirurgische en tandheelkundige ingrepen kunnen wijzen op een stoornis in de hemostase. Anderzijds is bij een patiënt die in het verleden bijvoorbeeld kiesextracties of een amandeloperatie heeft ondergaan, zonder dat daarbij bloedingscomplicaties zijn opgetreden, de aanwezigheid van een aangeboren stollingsdefect minder waarschijnlijk. Aan de lokalisatie van de bloeding is soms vast te stellen waar het stollingsdefect zich bevindt. Afwijkingen in de primaire hemostase kenmerken zich vooral door het optreden van slijmvliesbloedingen, zoals een neusbloeding of een darmbloeding. Het optreden van petechiën (kleine puntvormige bloedinkjes in de huid) past vrijwel exclusief bij een ernstige trombocytopenie. Echter een patiënt met een (ernstige) stoornis in de fibrinevorming zal zich presenteren met spier- en gewrichtsbloedingen of (gelukkig relatief zeldzaam) een hersenbloeding. Uiteindelijk is met laboratoriumonderzoek de aanwezigheid en aard van de stollingsstoornis goed vast te stellen. Gezien de veelheid van factoren en componenten die betrokken zijn bij een goed functioneren van de bloedstolling, zijn screenende testen noodzakelijk.

== Stollingstesten primaire hemostase ==
Voor het screenen van de primaire hemostase is in de meeste gevallen het bepalen van het aantal trombocyten in het bloed voldoende en door middel van de zogenaamde ‘bloedingstijd’ nagaan of deze bloedplaatjes goed functioneren. De bloedingstijd is een test waarbij met een scherp mesje een minuscuul krasje in de huid wordt gezet en wordt gemeten hoe lang het duurt voordat de bloeding gestelpt is. Door de aard van de test is deze speciaal geschikt om het functioneren van de primaire hemostase na te gaan. Indien de bloedingstijd verlengd is, is verder onderzoek aangewezen. Zo kan in dat geval bijvoorbeeld het gehalte aan von-Willebrand-factor worden bepaald of kan de bloedplaatjesaggregatie in bij de patiënt afgenomen bloed, in het laboratorium worden nagebootst. Men dient zich wel te realiseren dat de sensitiviteit en specificiteit van de bloedingstijdbepaling beperkt is. Het is niet zinvol een bloedingstijdtest te doen als het aantal trombocyten kleiner is dan 50x109/l.

== Aggregatieonderzoek ==
Bloedplaatjes uit het bloed van de patiënt worden bij dit onderzoek geïsoleerd en na toevoeging van diverse agonisten in een aggregometer onderzocht om te kijken of er een goede bloedplaatjesaggregatie aanwezig is (figuur 1).
Als de bloedingstijd verlengd is en het aggregatieonderzoek geen conclusie mogelijk maakt, kan een ‘storage pool disease’ worden vastgesteld door meting van plaatjesfactor IV (PF-4) en ß-tromboglobuline (ß-TG) in zowel bloedplaatjes als plasma en meting van serotonine (5-HT) in plasma. Bij een ‘storage pool disease’ van de α-granula is er een verlaagde waarde van ß-TG en PF-4 in plaatjes. De waarden in plasma dienen dan ook laag te zijn (als deze verhoogd is bij een lage plaatjesconcentratie wijst dit op in-vitro-activatie). Bij een verlaging van 5-HT in plasma is er sprake van een ‘storage pool disease’ van de dense granula. Immunocytometrie met antistoffen tegen oppervlakte-antigenen van bloedplaatjes kan een diagnose van congenitale trombocytopathie bevestigen.

[[File:FIG00005.png|thumb|500px|none|Figuur 1. Aggregatiepatronen]]

== Stollingstesten fibrinevorming ==
Fibrinevorming is te meten door de werking van dit systeem te imiteren in bij de patiënt afgenomen bloed. Bij dit bloed wordt een kleine hoeveelheid van een bloedstollingsactivator (bijvoorbeeld tissue factor) gemengd en dan wordt gemeten wordt hoe lang het duurt tot zich een fibrinestolsel heeft gevormd. Over het algemeen is met twee testen een goede werking van vrijwel het gehele stollingssysteem na te gaan. Het gaat dan om 2 testen, namelijk de zogenaamde ‘protrombinetijd’ (PT) en de ‘geactiveerde partiële tromboplastinetijd’ (aPTT). Bij een abnormale uitslag van de test kan worden nagegaan waar zich in het stollingssysteem een afwijking bevindt (figuur 2 en tabel 1).

[[File:FIG00009.png|thumb|500px|none|Figuur 2. Factoren betrokken bij APTT en PTT.]]

Een abnormale testuitslag van de aPTT en/of de PT wordt gevolgd door meer uitgebreid stollingsonderzoek om de afwijking precies vast te stellen. De differentiële uitslag van de aPTT en PT kunnen richtinggevend zijn voor verder onderzoek. Tussen verschillende laboratoria kunnen grote verschillen in testuitslagen bestaan, onder andere door gebruik van verschillende reagentia. In het geval van de PT is dit van speciaal belang, omdat deze test wordt gebruikt om de intensiteit van antistollingsbehandeling met vitamine-K-antagonisten (coumarine derivaten) te monitoren. Daarom wordt de PT voor deze situatie met hulp van een correctiefactor (ISI), afhankelijk van het gebruikte reagens, uitgedrukt in ‘International Normalized Ratio’ (INR) die wel tussen verschillende laboratoria kan worden vergeleken.

{| class="wikitable" style="font-size:100%;"
|-
|+Tabel 1. Interpretatie van stollingstijden

!style="background-color: #CCCCCC;"| aPTT verlengd, PT normaal
|-
| style="vertical-align:top;" |
<ul>
<li>geïsoleerde stollingsfactordeficiëntie (factor VIII, of IX, or XI, of XII<sup>* </sup>)</li>
<li>therapie met ongefractioneerde heparine</li>
<li>lupus anticoagulans</li>
</ul>
|-
!style="background-color: #CCCCCC;"| aPTT normaal, PT verlengd
|-
| style="vertical-align:top;" |
<ul>
<li>geïsoleerde stollingsfactordeficiëntie (factor VII)</li>
<li>lichte vitamine-K-deficiëntie</li>
</ul>
|-
!style="background-color: #CCCCCC;"| aPTT verlengd en PT verlengd

|-
| style="vertical-align:top;" |
<ul>
<li>geïsoleerde stollingsfactor deficiëntie (factor II, of V, of X of fibrinogeen)</li>
<li>globale stollingsfactordeficiëntie</li>
<li>leverinsufficiëntie</li>
<li>massaal verlies</li>
<li>diffuse intravasale stolling (verbruik)</li>
<li>ernstige vitamine-K-deficiëntie</li>
<li>gebruik van coumarinederivaten</li>
</ul>

|-
| style="text-align:left;" font-size="80%"|
<sup>* </sup> ''een factor XII-deficiëntie leidt niet tot een verhoogde bloedingsneiging''
|}

Main Page

2010-02-09T12:06:42Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Interpretatie stollingsonderzoek]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Chapter1]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi

Main Page

2010-02-09T12:05:58Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Interpreatie stollingsonderzoek]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Chapter1]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi

De basisbeginselen van stolling

2010-02-09T12:04:40Z

Svanwissen: Created page with '== '''Bloedstolling''' == De bloedstolling kan theoretisch in drie delen worden gesplitst. Het eerste deel betreft het proces van primaire hemostase, waarbij de trombocy...'

== '''Bloedstolling''' ==

De bloedstolling kan theoretisch in drie delen worden gesplitst. Het eerste deel betreft het proces van primaire hemostase, waarbij de trombocyten plakken aan de vaatwand en een bloedprop vormen. Hier na wordt een stevig bloedstolsel met fibrine gevormd met hulp van de stollingsfactoren. Ten slotte kan enige tijd nadat de vaatwand is gerepareerd, het bloedstolsel worden opgeruimd. Dit is het proces van fibrinolyse. In de praktijk kunnen deze processen simultaan verlopen. De drie belangrijkste spelers bij de bloedstolling zijn de vaatwand en het endotheel, de trombocyt en de (anti)stollingsfactoren.

[[File:FIG00003.png|thumb|400px|none]]

== Vaatwand en endotheel ==
De primaire hemostase is het begin van de bloedstolling en vindt zijn oorsprong in een defect in de vaatwand. Bij het ontstaan van een defect in de vaat wand komen structuren die onder het endotheel liggen, waarvan vooral collageen en ook fibronectine van belang zijn, in aanraking met bloed (figuur 1). Collageen bindt aan de bloedplaatjesreceptor glycoproteïne-VI. Voorts bindt glycoproteïne-Ib-V-IX-receptor, dat op de celmembraan van de trombocyt zit met de aan collageen gebonden von-Willebrandfactor (vWf). Hierdoor ontstaat een directe verbinding tussen het subendotheel (collageen) en de trombocyt (Ib-V-IX-receptor), waarbij de vWf een ligand vormt. Adhesie van collageen aan glycoproteïne VI resulteert in activatie van intracellulaire signaaltransductiepaden in de trombocyt. Dit leidt tot een vormverandering (shape change) van de geactiveerde trombocyt. Hierdoor komt een andere receptor van de trombocyt (glycoproteïne-IIb-IIIa-receptor) door omkering van de plaatjesmembraan (flip-flop) aan het oppervlak van de trombocyt. Vervolgens kunnen er door fibrinogeen of andere eiwitten, zoals vitronec tine en trombospondine, verbindingen worden gemaakt met andere trombocyten (figuur 2). Dit leidt tot aggregatie van trombocyten.

[[File:FIG00006.png|thumb|500px|none|Figuur 1. Binding trombocyt aan collageen]]
[[File:FIG00008.png|thumb|500px|none|Figuur 2. Bloedplaatjes adhesie stadia]]

Deficiënties van elk van de genoemde receptoren of liganden leiden tot een verminderde functie van de primaire hemostase en ten gevolge daarvan een verhoogde bloedingsneiging. De ziekte van von Willebrand is hierbij de meest voorkomende aandoening. Deze autosomaal dominante aando ening wordt veroorzaakt door een tekort of afwezigheid van de vWf. Hierdoor wordt minder of geen verbinding gemaakt tussen het beschadigde endotheel en de trombocyt. Dit geeft een verhoogde bloedingsneiging, daarbij de ernst van de aandoening afhankelijk is van de concentratie van de vWf. De verhoogde bloedingsneiging uit zich met name in slijmvliesbloedingen (tandvlees, hevige menstr uaties). Voorts is de vWf het carrier-eiwit van factor VIII. Hierdoor is bij een ernstig tekort van de vWf ook factor VIII verlaagd. Dit resulteert dan naast een afwijkende primaire hemostase ook in een gestoorde fibrinevorming.

== De trombocyt ==
De trombocyt heeft aan het oppervlak een grote hoeveelheid receptoren, waar van de glycoproteïne-IIb-IIIa-receptor het grootst in aantal is. In de trombocyt liggen verschillende granulae. De twee belangrijkste voor de primaire hemostase zijn de dense en de α-granula. Tijdens het activeren van de bloedplaatjes treedt er een scala van biochemische reacties in het bloedplaatje op. De inhoud van de granula komt bij deze act ivatie vrij. Verschillende stoffen die zich in granula bevinden, worden naar buiten gestoten. Vrijwel al deze stoffen leiden tot een versterking van de bloedplaat jesactivatie, vooral omdat zich op de plaatjesmembraan receptoren bevinden voor de meeste van deze moleculen. Belangrijke voorbeelden zijn adenosinedifosfaat (ADP), collageen, adrenaline en trombine (zie figuur 3).

[[File:FIG00001.png|thumb|500px|none|Figuur 3. Een bloedplaatje bevat verschillende granula: alpha en dense granula en lysozomen]]

Bij afwijkingen in de granulae kan een tekort aan deze factoren optreden en dit leidt tot een storage pool disease. De primaire hemostase is hierbij gestoord. Door meting van plaatjesfactor 4 (PF4) en ß-tromboglobuline (BTG) in zowel bloedplaatjes als plasma en meting van serotonine (5-HT) in plasma kan een storage pool disease worden vast gesteld. Bij een storage pool disease van de α-granula is er een verlaagde waarde van PF4 en BTG in plaatjes. De waarden in plasma dienen dan ook laag te zijn (als deze waarde verhoogd is bij een lage plaatjesconcentratie, wijst dit op invitroactivatie). Bij een verlaging van 5-HT in plasma is er sprake van een storage pool disease van de dense granula. Een andere belangrijke biochemische reactie is de omzetting van arachidonzuur uit de bloedplaatjesmembraan in tromboxaan-A 2. Tromboxaan-A2 kan weer andere bloedplaatjes activeren, die op hun beurt een bijdrage kunnen leveren aan de trombocytenprop. Tevens heeft tromboxaan-A2 een sterk vaatvernauwend effect. Vaat vernauwing is een belangrijk onderdeel in de primaire hemostase. De omzetting van arachidonzuur in tromboxaan-A2 gebeurt onder invloed van het enzym cyclo-oxygenase (COX). Dit cyclo-oxygenase wordt volledig en irreversibel geremd door acetylsalicylzuur. Clopidogrel en prasugrel remmen een alternatieve act iveringsroute van de trombocyt door de ADP-receptor te blokkeren. Op deze wijze wordt de trombocytenaggregatie eveneens irreversibel geremd.

== Fibrinestolselvorming ==
Nadat door de trombocyten een bloedprop is gevormd, zal in een volgende fase het bloedstolsel moeten worden verstevigd. Hiervoor is de vorming van het onoplosbare fibrine nodig (zie figuur 4). Fibrine ontstaat uit fibrinogeen onder invloed van trombine (factor IIa). Trombine is de geactiveerde vorm van de stollingsfactor protrombine (factor II).

[[File:FIG00007.png|thumb|500px|none|Figuur 4. De stollingscascade]]

Bloedstolling begint als het membraaneiwit tissuefactor (of weefseltromboplastine) in aanraking komt met het stromende bloed. Tissuefactor is in normale omst andigheden gelokaliseerd onder het endotheel in de media en adventit ia van de vaatwand en komt normaal dus niet in contact met bloed. Als er een defect in de vaatwand ontstaat, treedt het bloed buiten de bloedbaan en komt dan in aanraking met de onder het endotheel gelegen tissuefactor. Tissuefactor vormt samen met spoortjes geactiveerde factor VII (factor VIIa) uit het bloed een complex en bindt tevens aan ongeactiveerde stollingsfactor VII uit het bloed, waarop verdere vorming van factor VIIa plaatsvindt. Het aldus gevormde tissuefactor/factor VIIa-complex bindt aan factor X en activeert factor X tot factor Xa. Dit trivalente complex van tissuefactor/factor VIIa/factor Xa (ook het tenasecomplex genoemd) kan op zijn beurt met behulp van stollingsfactor V het protrombine (factor II) omzetten in trombine (factor IIa). Deze laatste reactie gebeurt ook weer door vorming van een complex bestaande uit factor II (protrombine), factor Xa en factor V (protrombinasecomplex), waarbij tevens een geschikt fosfolipidenoppervlak (bijvoorbeeld de geactiveerde trombocytenmembraan) essentieel is. Zoals eerder vermeld, zorgt factor IIa tenslotte voor omzetting van fibrinogeen in fibrine. Naast deze belangr ijkste route van het stollingssysteem zijn er twee ‘versterkingslussen’.

In de eerste plaats kan het tissuefactor/factor VIIa-complex ook indirect factor X activeren via activatie van factor IX (tot factor IXa). Met behulp van de stollingsfactor VIII kan factor IXa extra factor X activeren tot factor Xa. Het belang van deze route wordt het best geïllustreerd aan de hand van het feit dat patiënten met een aangeboren tekort of soms zelfs volledige afwezigheid van factor VIII of factor IX (respectievelijk hemofilie-A of hemofilie-B) een ernstige bloedingsneiging hebben. Een tweede versterkingslus best aat uit de act ivering van factor XI door het gevormde trombine. Factor XIa kan factor IX activeren en via factor X resulteert dit vervolgens in protrombineactivering. Trombine stimuleert op deze wijze dus ook zijn eigen vorming. Om stevigheid te verkrijgen moeten dwarsverbanden worden gevormd tussen de ontstane fibrinevezels. Deze cross-linking van fibrinepolymeren gebeurt onder invloed van de transglutaminasefactor XIIIa, die ontstaat door activatie van de zymogene factor XIII onder invloed van trombine.
Vrijwel alle stollingsfactoren worden door de lever geproduceerd. Dit betekent dan ook dat er bij een verminderde werking van de lever verlaagde concentraties van stollingsfactoren in het bloed zullen zijn en dit kan leiden tot een stollingsstoornis. Een aantal stollingsfactoren kan pas actief worden als een van de aminozuren, een glut aminezuur, wordt gecarboxyleerd. Deze carboxylering vindt plaats onder invloed van vitamine-K en is een essentiële voorwaarde voor het vermogen van deze
stollingsfactoren om fosfolipiden te binden. Het betreft de vitamine-K afhankelijke stollingsfactoren II, VII, IX en X. Hierdoor zullen er bij een tekort aan vitamine-K verlaagde functioneel actieve concentraties van deze factoren ontstaan. Dit leidt tot een verminderde werking van de bloedstolling.

== Remmers van de bloedstolling ==
Het bloedstollingssysteem is een zeer krachtig werkend systeem dat in zeer korte tijd het bloed moet kunnen laten stollen. De potentie van het systeem wordt misschien wel het best geïllustreerd door het feit dat de factoren die aanwezig zijn in enkele milliliters bloed, voldoende zijn om het volledige circulerende bloed te laten stollen. Aangezien te veel stolling ongewenst is en kan leiden tot trombose, moet dit systeem strak worden gereguleerd. Hiertoe bestaat een systeem van stollingsremmers. Stollingsremmers zijn net als stollingsfactoren eiwit ten die het stollingssysteem op diverse plaatsen kunnen remmen.
Fysiologische stollingsremming vindt plaats op drie niveaus (figuur 6).

[[File:FIG00004.png|thumb|600px|none|Figuur 6. Schema remming bloedstolling]]

1. Remming van het tissuefactor/factor VIIa-complex door:
* Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
* Remming van de cofactoren V en VIII door het geactiveerde proteïne C-systeem
* Remming van factor Xa en IIa (trombine) door antitrombine

2. Antitrombine is een serineproteaseremmer die bindt aan het reactieve centrum van de geactiveerde factoren X en II, waardoor deze volledig en irreversibel worden geremd. Deze binding is enzymatisch nogal traag, behalve in aanwezigheid van heparineachtige stoffen waarop de katalytische efficiënt ie van dit proces duizendvoudig toeneemt. Hierop berust dan ook de farmacologische werking van heparine(derivaten).

3. De belangrijke cofactoren, factor Va en factor VIIIa, worden proteolytisch afgebroken door een andere remmer, geactiveerd proteïne-C. Activatie van proteïne-C geschiedt door het aan het endotheeloppervlak aanwezige trombomoduline, dat weer wordt geactiveerd door trombine. Geactiveerd proteïne-C heeft om zijn werk goed uit te kunnen oefenen zelf ook een cofactor nodig, namelijk proteïne-S.

== Fibrinolyse ==
Voor het opruimen van het fibrinestolsel zorgt het fibrinolytische systeem (figgur 7). Het belangrijkste onderdeel is het eiwit plasmine, dat in staat is het onoplosbare fibrine om te zet ten in oplosbare fibrineafbraakproducten. Plasmine is een geactiveerde vorm van een circulerend zymogeen, het plasminogeen. De omzetting van het inactieve
plasminogeen in het actieve plasmine gebeurt onder invloed van de plasminogeenactivatoren. Dit zijn eiwitten die zich in relatief hoge concentraties in de endotheelcellen bevinden en die zo nodig daar uit kunnen worden vrijgemaakt. De twee belangrijkste fysiologische plasminogeenactivatoren zijn weefsel type plasminogeenactivator (tissue type plasminogen activator (t-PA) en urokinasetype-plasminogeenactivator (u-PA).

[[File:FIG00002.png|thumb|400px|none|Figuur 7. Fibrinolytische systeem]]

Remming van de fibrinolyse vindt plaats op twee niveaus:
* Het gevormde plasmine wordt direct geremd door de serineproteaseremmer α2-antiplasmine (en andere proteaseremmers). Dit α2-antiplasmine wordt ook onder invloed van de eerdergenoemde factor XIIIa in het stolsel ingevlochten, waardoor in het zich vormende fibrinenetwerk een zekere mate van bescherming tegen fibrinolyse wordt ingebouwd.
* Efficiënte remming van fibrinolyse kan ook geschieden door remming van de plasminogeenactivatoren, onder invloed van de remmer plasminogeenactivator-inhibitor type 1 (PAI-1).

Chapter1

2010-02-09T12:02:23Z

Svanwissen:

Main Page

2010-02-09T12:00:17Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[De basisbeginselen van stolling]]
* [[Stollingsonderzoek]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Chapter1]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi

Chapter2

2010-02-09T11:00:54Z

Svanwissen:

Chapter2

2010-02-09T10:54:05Z

Svanwissen:

== '''Interpretatie van stollingsonderzoek''' ==

== Diagnostiek bij stollingsstoornissen ==
Stollingsstoornis uiten zich door het optreden van bloedingen. Vooral het optreden van bloedingen op verschillende plaatsen en onder verschillende omstandigheden geeft een verdenking op een stollingsstoornis. Bij een patiënt die verdacht wordt van een stollingsstoornis is, alle ingewikkelde en gevoelige laboratoriummethoden ten spijt, de anamnese van het belangrijkste. Spontane bloedingen, bloedingen na relatief gering trauma of excessief bloedverlies na kleine chirurgische en tandheelkundige ingrepen kunnen wijzen op een stoornis in de hemostase. Anderzijds is bij een patiënt die in het verleden bijvoorbeeld kiesextracties of een amandeloperatie heeft ondergaan, zonder dat daarbij bloedingscomplicaties zijn opgetreden, de aanwezigheid van een aangeboren stollingsdefect minder waarschijnlijk. Aan de lokalisatie van de bloeding is soms vast te stellen waar het stollingsdefect zich bevindt. Afwijkingen in de primaire hemostase kenmerken zich vooral door het optreden van slijmvliesbloedingen, zoals een neusbloeding of een darmbloeding. Het optreden van petechiën (kleine puntvormige bloedinkjes in de huid) past vrijwel exclusief bij een ernstige trombocytopenie. Echter een patiënt met een (ernstige) stoornis in de fibrinevorming zal zich presenteren met spier- en gewrichtsbloedingen of (gelukkig relatief zeldzaam) een hersenbloeding. Uiteindelijk is met laboratoriumonderzoek de aanwezigheid en aard van de stollingsstoornis goed vast te stellen. Gezien de veelheid van factoren en componenten die betrokken zijn bij een goed functioneren van de bloedstolling, zijn screenende testen noodzakelijk.

== Stollingstesten primaire hemostase ==
Voor het screenen van de primaire hemostase is in de meeste gevallen het bepalen van het aantal trombocyten in het bloed voldoende en door middel van de zogenaamde ‘bloedingstijd’ nagaan of deze bloedplaatjes goed functioneren. De bloedingstijd is een test waarbij met een scherp mesje een minuscuul krasje in de huid wordt gezet en wordt gemeten hoe lang het duurt voordat de bloeding gestelpt is. Door de aard van de test is deze speciaal geschikt om het functioneren van de primaire hemostase na te gaan. Indien de bloedingstijd verlengd is, is verder onderzoek aangewezen. Zo kan in dat geval bijvoorbeeld het gehalte aan von-Willebrand-factor worden bepaald of kan de bloedplaatjesaggregatie in bij de patiënt afgenomen bloed, in het laboratorium worden nagebootst. Men dient zich wel te realiseren dat de sensitiviteit en specificiteit van de bloedingstijdbepaling beperkt is. Het is niet zinvol een bloedingstijdtest te doen als het aantal trombocyten kleiner is dan 50x109/l.

== Aggregatieonderzoek ==
Bloedplaatjes uit het bloed van de patiënt worden bij dit onderzoek geïsoleerd en na toevoeging van diverse agonisten in een aggregometer onderzocht om te kijken of er een goede bloedplaatjesaggregatie aanwezig is (figuur 1).
Als de bloedingstijd verlengd is en het aggregatieonderzoek geen conclusie mogelijk maakt, kan een ‘storage pool disease’ worden vastgesteld door meting van plaatjesfactor IV (PF-4) en ß-tromboglobuline (ß-TG) in zowel bloedplaatjes als plasma en meting van serotonine (5-HT) in plasma. Bij een ‘storage pool disease’ van de α-granula is er een verlaagde waarde van ß-TG en PF-4 in plaatjes. De waarden in plasma dienen dan ook laag te zijn (als deze verhoogd is bij een lage plaatjesconcentratie wijst dit op in-vitro-activatie). Bij een verlaging van 5-HT in plasma is er sprake van een ‘storage pool disease’ van de dense granula. Immunocytometrie met antistoffen tegen oppervlakte-antigenen van bloedplaatjes kan een diagnose van congenitale trombocytopathie bevestigen.

[[File:FIG00005.png|thumb|500px|none|Figuur 1. Aggregatiepatronen]]

== Stollingstesten fibrinevorming ==
Fibrinevorming is te meten door de werking van dit systeem te imiteren in bij de patiënt afgenomen bloed. Bij dit bloed wordt een kleine hoeveelheid van een bloedstollingsactivator (bijvoorbeeld tissue factor) gemengd en dan wordt gemeten wordt hoe lang het duurt tot zich een fibrinestolsel heeft gevormd. Over het algemeen is met twee testen een goede werking van vrijwel het gehele stollingssysteem na te gaan. Het gaat dan om 2 testen, namelijk de zogenaamde ‘protrombinetijd’ (PT) en de ‘geactiveerde partiële tromboplastinetijd’ (aPTT). Bij een abnormale uitslag van de test kan worden nagegaan waar zich in het stollingssysteem een afwijking bevindt (figuur 2).

[[File:FIG00009.png|thumb|500px|none|Figuur 2. Factoren betrokken bij APTT en PTT.]]

Een abnormale testuitslag van de aPTT en/of de PT wordt gevolgd door meer uitgebreid stollingsonderzoek om de afwijking precies vast te stellen. De differentiële uitslag van de aPTT en PT kunnen richtinggevend zijn voor verder onderzoek. Tussen verschillende laboratoria kunnen grote verschillen in testuitslagen bestaan, onder andere door gebruik van verschillende reagentia. In het geval van de PT is dit van speciaal belang, omdat deze test wordt gebruikt om de intensiteit van antistollingsbehandeling met vitamine-K-antagonisten (coumarine derivaten) te monitoren. Daarom wordt de PT voor deze situatie met hulp van een correctiefactor (ISI), afhankelijk van het gebruikte reagens, uitgedrukt in ‘International Normalized Ratio’ (INR) die wel tussen verschillende laboratoria kan worden vergeleken.

Chapter1

2010-02-09T10:49:03Z

Svanwissen:

Chapter2

2010-02-02T16:33:23Z

Svanwissen:

== '''Interpretatie van stollingsonderzoek''' ==

== Diagnostiek bij stollingsstoornissen ==
Stollingsstoornis uiten zich door het optreden van bloedingen. Vooral het optreden van bloedingen op verschillende plaatsen en onder verschillende omstandigheden geeft een verdenking op een stollingsstoornis. Bij een patiënt die verdacht wordt van een stollingsstoornis is, alle ingewikkelde en gevoelige laboratoriummethoden ten spijt, de anamnese van het belangrijkste. Spontane bloedingen, bloedingen na relatief gering trauma of excessief bloedverlies na kleine chirurgische en tandheelkundige ingrepen kunnen wijzen op een stoornis in de hemostase. Anderzijds is bij een patiënt die in het verleden bijvoorbeeld kiesextracties of een amandeloperatie heeft ondergaan, zonder dat daarbij bloedingscomplicaties zijn opgetreden, de aanwezigheid van een aangeboren stollingsdefect minder waarschijnlijk. Aan de lokalisatie van de bloeding is soms vast te stellen waar het stollingsdefect zich bevindt. Afwijkingen in de primaire hemostase kenmerken zich vooral door het optreden van slijmvliesbloedingen, zoals een neusbloeding of een darmbloeding. Het optreden van petechiën (kleine puntvormige bloedinkjes in de huid) past vrijwel exclusief bij een ernstige trombocytopenie. Echter een patiënt met een (ernstige) stoornis in de fibrinevorming zal zich presenteren met spier- en gewrichtsbloedingen of (gelukkig relatief zeldzaam) een hersenbloeding. Uiteindelijk is met laboratoriumonderzoek de aanwezigheid en aard van de stollingsstoornis goed vast te stellen. Gezien de veelheid van factoren en componenten die betrokken zijn bij een goed functioneren van de bloedstolling, zijn screenende testen noodzakelijk.

== Stollingstesten primaire hemostase ==
Voor het screenen van de primaire hemostase is in de meeste gevallen het bepalen van het aantal trombocyten in het bloed voldoende en door middel van de zogenaamde ‘bloedingstijd’ nagaan of deze bloedplaatjes goed functioneren. De bloedingstijd is een test waarbij met een scherp mesje een minuscuul krasje in de huid wordt gezet en wordt gemeten hoe lang het duurt voordat de bloeding gestelpt is. Door de aard van de test is deze speciaal geschikt om het functioneren van de primaire hemostase na te gaan. Indien de bloedingstijd verlengd is, is verder onderzoek aangewezen. Zo kan in dat geval bijvoorbeeld het gehalte aan von-Willebrand-factor worden bepaald of kan de bloedplaatjesaggregatie in bij de patiënt afgenomen bloed, in het laboratorium worden nagebootst. Men dient zich wel te realiseren dat de sensitiviteit en specificiteit van de bloedingstijdbepaling beperkt is. Het is niet zinvol een bloedingstijdtest te doen als het aantal trombocyten kleiner is dan 50x109/l.

== Aggregatieonderzoek ==
Bloedplaatjes uit het bloed van de patiënt worden bij dit onderzoek geïsoleerd en na toevoeging van diverse agonisten in een aggregometer onderzocht om te kijken of er een goede bloedplaatjesaggregatie aanwezig is.
Als de bloedingstijd verlengd is en het aggregatieonderzoek geen conclusie mogelijk maakt, kan een ‘storage pool disease’ worden vastgesteld door meting van plaatjesfactor IV (PF-4) en ß-tromboglobuline (ß-TG) in zowel bloedplaatjes als plasma en meting van serotonine (5-HT) in plasma. Bij een ‘storage pool disease’ van de α-granula is er een verlaagde waarde van ß-TG en PF-4 in plaatjes. De waarden in plasma dienen dan ook laag te zijn (als deze verhoogd is bij een lage plaatjesconcentratie wijst dit op in-vitro-activatie). Bij een verlaging van 5-HT in plasma is er sprake van een ‘storage pool disease’ van de dense granula. Immunocytometrie met antistoffen tegen oppervlakte-antigenen van bloedplaatjes kan een diagnose van congenitale trombocytopathie bevestigen.

== Stollingstesten fibrinevorming ==
Fibrinevorming is te meten door de werking van dit systeem te imiteren in bij de patiënt afgenomen bloed. Bij dit bloed wordt een kleine hoeveelheid van een bloedstollingsactivator (bijvoorbeeld tissue factor) gemengd en dan wordt gemeten wordt hoe lang het duurt tot zich een fibrinestolsel heeft gevormd. Over het algemeen is met twee testen een goede werking van vrijwel het gehele stollingssysteem na te gaan. Het gaat dan om 2 testen, namelijk de zogenaamde ‘protrombinetijd’ (PT) en de ‘geactiveerde partiële tromboplastinetijd’ (aPTT). Bij een abnormale uitslag van de test kan worden nagegaan waar zich in het stollingssysteem een afwijking bevindt.
Een abnormale testuitslag van de aPTT en/of de PT wordt gevolgd door meer uitgebreid stollingsonderzoek om de afwijking precies vast te stellen. De differentiële uitslag van de aPTT en PT kunnen richtinggevend zijn voor verder onderzoek. Tussen verschillende laboratoria kunnen grote verschillen in testuitslagen bestaan, onder andere door gebruik van verschillende reagentia. In het geval van de PT is dit van speciaal belang, omdat deze test wordt gebruikt om de intensiteit van antistollingsbehandeling met vitamine-K-antagonisten (coumarine derivaten) te monitoren. Daarom wordt de PT voor deze situatie met hulp van een correctiefactor (ISI), afhankelijk van het gebruikte reagens, uitgedrukt in ‘International Normalized Ratio’ (INR) die wel tussen verschillende laboratoria kan worden vergeleken.

Main Page

2010-01-26T15:13:33Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[Chapter1]]
* [[Chapter2]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Chapter1]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi

Chapter1

2010-01-26T15:10:04Z

Svanwissen:

== '''Bloedstolling''' ==

De bloedstolling kan theoretisch in drie delen worden gesplitst. Het eerste deel betreft het proces van primaire hemostase, waarbij de trombocyten plakken aan de vaatwand en een bloedprop vormen. Hier na wordt een stevig bloedstolsel met fibrine gevormd met hulp van de stollingsfactoren. Ten slotte kan enige tijd nadat de vaatwand is gerepareerd, het bloedstolsel worden opgeruimd. Dit is het proces van fibrinolyse. In de praktijk kunnen deze processen simultaan verlopen. De drie belangrijkste spelers bij de bloedstolling zijn de vaatwand en het endotheel, de trombocyt en de (anti)stollingsfactoren.

== Vaatwand en endotheel ==
De primaire hemostase is het begin van de bloedstolling en vindt zijn oorsprong in een defect in de vaatwand. Bij het ontstaan van een defect in de vaat wand komen structuren die onder het endotheel liggen, waarvan vooral collageen en ook fibronectine van belang zijn, in aanraking met bloed. Collageen bindt aan de bloedplaatjesreceptor glycoproteïne-VI. Voorts bindt glycoproteïne-Ib-V-IX-receptor, dat op de celmembraan van de trombocyt zit met de aan collageen gebonden von-Willebrandfactor (vWf). Hierdoor ontstaat een directe verbinding tussen het subendotheel (collageen) en de trombocyt (Ib-V-IX-receptor), waarbij de vWf een ligand vormt. Adhesie van collageen aan glycoproteïne VI resulteert in activatie van intracellulaire signaaltransductiepaden in de trombocyt. Dit leidt tot een vormverandering (shape change) van de geactiveerde trombocyt. Hierdoor komt een andere receptor van de trombocyt (glycoproteïne-IIb-IIIa-receptor) door omkering van de plaatjesmembraan (flip-flop) aan het oppervlak van de trombocyt. Vervolgens kunnen er door fibrinogeen of andere eiwitten, zoals vitronec tine en trombospondine, verbindingen worden gemaakt met andere trombocyten. Dit leidt tot aggregatie van trombocyten.

Deficiënties van elk van de genoemde receptoren of liganden leiden tot een verminderde functie van de primaire hemostase en ten gevolge daarvan een verhoogde bloedingsneiging. De ziekte van von Willebrand is hierbij de meest voorkomende aandoening. Deze autosomaal dominante aando ening wordt veroorzaakt door een tekort of afwezigheid van de vWf. Hierdoor wordt minder of geen verbinding gemaakt tussen het beschadigde endotheel en de trombocyt. Dit geeft een verhoogde bloedingsneiging, daarbij de ernst van de aandoening afhankelijk is van de concentratie van de vWf. De verhoogde bloedingsneiging uit zich met name in slijmvliesbloedingen (tandvlees, hevige menstr uaties). Voorts is de vWf het carrier-eiwit van factor VIII. Hierdoor is bij een ernstig tekort van de vWf ook factor VIII verlaagd. Dit resulteert dan naast een afwijkende primaire hemostase ook in een gestoorde fibrinevorming.

== De trombocyt ==
De trombocyt heeft aan het oppervlak een grote hoeveelheid receptoren, waar van de glycoproteïne-IIb-IIIa-receptor het grootst in aantal is. In de trombocyt liggen verschillende granulae. De twee belangrijkste voor de primaire hemostase zijn de dense en de α-granula. Tijdens het activeren van de bloedplaatjes treedt er een scala van biochemische reacties in het bloedplaatje op. De inhoud van de granula komt bij deze act ivatie vrij. Verschillende stoffen die zich in granula bevinden, worden naar buiten gestoten. Vrijwel al deze stoffen leiden tot een versterking van de bloedplaat jesactivatie, vooral omdat zich op de plaatjesmembraan receptoren bevinden voor de meeste van deze moleculen. Belangrijke voorbeelden zijn adenosinedifosfaat (ADP), collageen, adrenaline en trombine.
Bij afwijkingen in de granulae kan een tekort aan deze factoren optreden en dit leidt tot een storage pool disease. De primaire hemostase is hierbij gestoord. Door meting van plaatjesfactor 4 (PF4) en ß-tromboglobuline (BTG) in zowel bloedplaatjes als plasma en meting van serotonine (5-HT) in plasma kan een storage pool disease worden vast gesteld. Bij een storage pool disease van de α-granula is er een verlaagde waarde van PF4 en BTG in plaatjes. De waarden in plasma dienen dan ook laag te zijn (als deze waarde verhoogd is bij een lage plaatjesconcentratie, wijst dit op invitroactivatie). Bij een verlaging van 5-HT in plasma is er sprake van een storage pool disease van de dense granula. Een andere belangrijke biochemische reactie is de omzetting van arachidonzuur uit de bloedplaatjesmembraan in tromboxaan-A 2. Tromboxaan-A2 kan weer andere bloedplaatjes activeren, die op hun beurt een bijdrage kunnen leveren aan de trombocytenprop. Tevens heeft tromboxaan-A2 een sterk vaatvernauwend effect. Vaat vernauwing is een belangrijk onderdeel in de primaire hemostase. De omzetting van arachidonzuur in tromboxaan-A2 gebeurt onder invloed van het enzym cyclo-oxygenase (COX). Dit cyclo-oxygenase wordt volledig en irreversibel geremd door acetylsalicylzuur. Clopidogrel en prasugrel remmen een alternatieve act iveringsroute van de trombocyt door de ADP-receptor te blokkeren. Op deze wijze wordt de trombocytenaggregatie eveneens irreversibel geremd.

== Fibrinestolselvorming ==
Nadat door de trombocyten een bloedprop is gevormd, zal in een volgende fase het bloedstolsel moeten worden verstevigd. Hiervoor is de vorming van het onoplosbare fibrine nodig. Fibrine ontstaat uit fibrinogeen onder invloed van trombine (factor IIa). Trombine is de geactiveerde vorm van de stollingsfactor protrombine (factor II).
Bloedstolling begint als het membraaneiwit tissuefactor (of weefseltromboplastine) in aanrak ing komt met het st romende bloed. Tissuefactor is in normale omst andigheden gelokaliseerd onder het endotheel in de media en adventit ia van de vaatwand (figuur 2.1) en komt normaal dus niet in contact met bloed. Als er een defect in de vaatwand ontstaat, treedt het bloed buiten de bloedbaan en komt dan in aanraking met de onder het endotheel gelegen tissuefactor. Tissuefactor vormt samen met spoortjes geactiveerde factor VII (factor VIIa) uit het bloed een complex en bindt tevens aan ongeactiveerde stollingsfactor VII uit het bloed, waarop verdere vorming van factor VIIa plaatsvindt . Het aldus gevormde tissuefactor/factor VIIa-complex bindt aan factor X en activeert factor X tot factor Xa. Dit trivalente complex van tissuefactor/factor VIIa/factor Xa (ook het tenasecomplex genoemd) kan op zijn beurt met behulp van stollingsfactor V het protrombine (factor II) omzetten in trombine (factor IIa). Deze laatste reactie gebeurt ook weer door vorming van een complex bestaande uit factor II (protrombine), factor Xa en factor V (protrombinasecomplex), waarbij tevens een geschikt fosfolipidenoppervlak (bijvoorbeeld de geactiveerde trombocytenmembraan) essentieel is. Zoals eerder vermeld, zorgt factor IIa tenslotte voor omzetting van fibrinogeen in fibrine. Naast deze belangr ijkste route van het stollingssysteem zijn er twee ‘versterkingslussen’.

In de eerste plaats kan het tissuefactor/factor VIIa-complex ook indirect factor X activeren via activatie van factor IX (tot factor IXa). Met behulp van de stollingsfactor VIII kan factor IXa extra factor X activeren tot factor Xa. Het belang van deze route wordt het best geïllustreerd aan de hand van het feit dat patiënten met een aangeboren tekort of soms zelfs volledige afwezigheid van factor VIII of factor IX (respectievelijk hemofilie-A of hemofilie-B) een ernstige bloedingsneiging hebben. Een tweede versterkingslus best aat uit de act ivering van factor XI door het gevormde trombine. Factor XIa kan factor IX activeren en via factor X resulteert dit vervolgens in protrombineactivering. Trombine stimuleert op deze wijze dus ook zijn eigen vorming. Om stevigheid te verkrijgen moeten dwarsverbanden worden gevormd tussen de ontstane fibrinevezels. Deze cross-linking van fibrinepolymeren gebeurt onder invloed van de transglutaminasefactor XIIIa, die ontstaat door activatie van de zymogene factor XIII onder invloed van trombine.
Vrijwel alle stollingsfactoren worden door de lever geproduceerd. Dit betekent dan ook dat er bij een verminderde werking van de lever verlaagde concentraties van stollingsfactoren in het bloed zullen zijn en dit kan leiden tot een stollingsstoornis. Een aantal stollingsfactoren kan pas actief worden als een van de aminozuren, een glut aminezuur, wordt gecarboxyleerd. Deze carboxylering vindt plaats onder invloed van vitamine-K en is een essentiële voorwaarde voor het vermogen van deze
stollingsfactoren om fosfolipiden te binden. Het betreft de vitamine-K afhankelijke stollingsfactoren II, VII, IX en X. Hierdoor zullen er bij een tekort aan vitamine-K verlaagde functioneel actieve concentraties van deze factoren ontstaan. Dit leidt tot een verminderde werking van de bloedstolling.

== Remmers van de bloedstolling ==
Het bloedstollingssysteem is een zeer krachtig werkend systeem dat in zeer korte tijd het bloed moet kunnen laten stollen. De potentie van het systeem wordt misschien wel het best geïllustreerd door het feit dat de factoren die aanwezig zijn in enkele milliliters bloed, voldoende zijn om het volledige circulerende bloed te laten stollen. Aangezien te veel stolling ongewenst is en kan leiden tot trombose, moet dit systeem strak worden gereguleerd. Hiertoe bestaat een systeem van stollingsremmers. Stollingsremmers zijn net als stollingsfactoren eiwit ten die het stollingssysteem op diverse plaatsen kunnen remmen.
Fysiologische stollingsremming vindt plaats op drie niveaus.

1. Remming van het tissuefactor/factor VIIa-complex door:
* Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
* Remming van de cofactoren V en VIII door het geactiveerde proteïne C-systeem
* Remming van factor Xa en IIa (trombine) door antitrombine

2. Antitrombine is een serineproteaseremmer die bindt aan het reactieve centrum van de geactiveerde factoren X en II, waardoor deze volledig en irreversibel worden geremd. Deze binding is enzymatisch nogal traag, behalve in aanwezigheid van heparineachtige stoffen waarop de katalytische efficiënt ie van dit proces duizendvoudig toeneemt. Hierop berust dan ook de farmacologische werking van heparine(derivaten).

3. De belangrijke cofactoren, factor Va en factor VIIIa, worden proteolytisch afgebroken door een andere remmer, geactiveerd proteïne-C. Activatie van proteïne-C geschiedt door het aan het endotheeloppervlak aanwezige trombomoduline, dat weer wordt geactiveerd door trombine. Geactiveerd proteïne-C heeft om zijn werk goed uit te kunnen oefenen zelf ook een cofactor nodig, namelijk proteïne-S.

== Fibrinolyse ==
Voor het opruimen van het fibrinestolsel zorgt het fibrinolytische systeem. Het belangrijkste onderdeel is het eiwit plasmine, dat in staat is het onoplosbare fibrine om te zet ten in oplosbare fibrineafbraakproducten. Plasmine is een geactiveerde vorm van een circulerend zymogeen, het plasminogeen. De omzetting van het inactieve
plasminogeen in het actieve plasmine gebeurt onder invloed van de plasminogeenactivatoren. Dit zijn eiwitten die zich in relatief hoge concentraties in de endotheelcellen bevinden en die zo nodig daar uit kunnen worden vrijgemaakt. De twee belangrijkste fysiologische plasminogeenactivatoren zijn weefsel type plasminogeenactivator (tissue type plasminogen activator (t-PA) en urokinasetype-plasminogeenactivator (u-PA).

Remming van de fibrinolyse vindt plaats op twee niveaus:
* Het gevormde plasmine wordt direct geremd door de serineproteaseremmer α2-antiplasmine (en andere proteaseremmers). Dit α2-antiplasmine wordt ook onder invloed van de eerdergenoemde factor XIIIa in het stolsel ingevlochten, waardoor in het zich vormende fibrinenetwerk een zekere mate van bescherming tegen fibrinolyse wordt ingebouwd.
* Efficiënte remming van fibrinolyse kan ook geschieden door remming van de plasminogeenactivatoren, onder invloed van de remmer plasminogeenactivator-inhibitor type 1 (PAI-1).

Chapter1

2010-01-26T14:06:28Z

Svanwissen: Created page with 'De bloedstolling kan theoretisch in drie delen worden gesplitst. Het eerste deel betreft het proces van primaire hemostase, waarbij de trombo- cyten plakken aan de vaatw…'

De bloedstolling kan theoretisch in drie delen worden gesplitst. Het
eerste deel betreft het proces van primaire hemostase, waarbij de trombo-
cyten plakken aan de vaatwand en een bloedprop vormen. Hier na wordt
een stevig bloedstolsel met fibrine gevormd met hulp van de stollings-
factoren. Ten slotte kan enige tijd nadat de vaatwand is gerepareerd, het
bloedstolsel worden opgeruimd. Dit is het proces van fibrinolyse. In de
praktijk kunnen deze processen simultaan verlopen. De drie belang-
rijkste spelers bij de bloedstolling zijn de vaatwand en het endotheel, de
trombocyt en de (anti)stollingsfactoren

Main Page

2009-05-12T11:58:13Z

Svanwissen:

__NOTOC__
{| class="wikitable" font-size="80%"
|- style="text-align:center;background-color:#6EB4EB;"
|-
|'''Welcome to THROMBOpedia''', a [http://en.wikipedia.org/wiki/Wiki wiki] Thrombosis textbook for healthcare professionals.
|}
{|style="border-spacing:8px;margin:0px 0x;align:center;" width="100%"
| style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Thrombosis basics</h2>
|-
|[[Image:Course.jpg|140px|center]]
|-valign="top"
|Basics of Thrombosis
* [[Chapter1]]

|}
| style="width:33%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
! <h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">The Thrombosis Textbook</h2>
|-
|[[Image:book.jpg|140px|center]]
|-
|Browse the [[Textbook|Thrombosis Textbook]]:
* [[Chapter1]]
|}
|style="width:34%;border:1px solid #E2ACB1;background-color:#FFF5F5;vertical-align:top;color:#000"|
{|width="100%" cellpadding="2" cellspacing="5" style="vertical-align:top;background-color:#FFF5F5"
!

<h2 style="margin:0;background-color:#D1DAEB;font-size:120%;font-weight:bold;border:1px solid #a3bfb1;text-align:center;color:#000;padding:0.2em 0.4em;">Cases and Examples</h2>
|-
|[[Image:cases.jpg|140px|center]]
|-
|Cases:
* [[case1]]

|}
|}
Er wordt aan deze site gewerkt. Binnenkort meer.

S. van Wissen en M. Levi